辛开苦降法方剂对功能性消化不良患者液体胃排空和外周血胃肠激素的影响

张 静,袁 东,白亦冰,刘 永

(北京市宣武中医医院,北京 100050)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指消化不良症状持续6个月,但无可以解释症状的结构性疾病的证据。现有研究认为FD是胃运动功能障碍、近端胃容受性受损、内脏敏感增加、幽门螺杆菌感染、胃肠激素紊乱、心理社会和应激因素等共同参与共同作用的结果[1]。目前已发现与FD发病机制相关的肠胃激素有十多种,FD的胃运动功能障碍可能与胃动素(MTL)、瘦素(LEP)密切相关。新近研究发现胃动素相关肽(GHR,又称为促生长素)在FD的发病中也起着一定的作用[2-3]。本研究采用随机、双盲、安慰剂对照的临床研究方法,探讨了辛开苦降法治疗寒热错杂证FD患者的疗效及可能作用机制。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①年龄18～65岁,性别不限;②符合国际功能性胃肠病RomeⅢ标准中的FD诊断标准[1];③符合《功能性消化不良的中西医结合诊疗共识意见(2010)》[4]中寒热错杂证辨证标准;④自愿受试,并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①合并严重精神心理异常(重度焦虑抑郁状态)者;②有腹部或胃肠道手术史者;③与肠易激综合征或胃食管反流病重叠者;④有系统性疾病如糖尿病、结缔组织病者,或有重要器官严重疾病者;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥怀疑或确有酒精、药物滥用史者;⑦依从性差者。

1.3一般资料 研究经宣武中医医院伦理委员会审核通过,纳入2016年5月—2018年10月在宣武中医医院脾胃病专科门诊就诊且符合纳入与排除标准的寒热错杂证FD患者60例。将纳入患者按照1∶1的比例随机分配到治疗组和安慰剂组,最终58例患者完成全部研究,2例失访。治疗组29例,男10例,女19例;年龄32～65岁,平均50.7岁;体质指数(BMI)20.31～30.85 kg/m2,平均25.02 kg/m2。安慰剂组29例,男8例,女21例;年龄38～65岁,平均55.0岁;BMI 19.31～33.2 kg/m2,平均26.91 kg/m2。2组性别、年龄及BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.4治疗方案 治疗组予辛开苦降法中药免煎剂口服。具体方药:法半夏10 g,黄芩9 g,干姜9 g,党参9 g,炙甘草6 g,黄连3 g,大枣6 g,厚朴10 g,木香10 g。安慰剂组予安慰剂(含治疗组1/20药量与大米制成的中药配方颗粒)口服,辛开苦降法中药免煎剂和安慰剂均由北京康仁堂药业有限公司生产的中药配方颗粒混合制成,均每次1小包餐前服用,早晚各1次,疗程均为4周。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效 参考成人功能性胃肠病RomeⅢ标准推荐采用的消化不良症状评分系统,对4个消化不良主要症状(上腹胀、早饱、上腹烧灼感和上腹痛)的严重程度按照无、轻度、中度和重度分别评0,1,2,3分,并对发病的频度按照从无到每天都有4个频度进行评分,评分范围0～3分[1]。采用疗效指数对患者的临床疗效进行评价,疗效指数 = (治疗前总评分-治疗后总评分) /治疗前总评分×100%。无效:疗效指数<30%;好转:疗效指数≥30%但<70%;显效:疗效指数≥70%但<95%;临床治愈:疗效指数≥95%。

1.5.2胃排空情况 受试者检查前禁食水8 h以上,检查开始受试者采取半坐位,以50 mL/min的速度匀速饮入液体营养餐(雀巢全脂奶粉100 g、高乐高50 g和水1 100 mL配置而成,含碳水化合物48%、脂肪39%、蛋白质13%,能量密度为0.75 kal/mL),通过视觉评分法(VAS)对液体营养试餐饮入后出现的饱感进行评价,受试者达到最大饱感(VAS评分9～10分)时,采用二维超声测定近端胃和远端胃切面面积[前后径(A)、左右径(B)和上下径(C),垂直于上述切面],容积按照椭球体近似公式计算:V=4/3×π×A×B×C[5]。达到最大饱感后停止饮入液体营养试餐,之后每间隔60 min通过实时超声进行近端胃和远端胃的成像,监测胃排空情况,直至餐后120 min。

1.5.3血清胃肠激素水平 所有受试者在采集血样前禁食8～10 h,分别在空腹和液体营养餐达到最大饱感时采集2 mL静脉血,置于含20 μL 1%肝素钠和30 μL抑肽酶的离心管中,4 ℃ 3 000 r/min离心10 min,取血浆置于-80 ℃冰箱保存,之后采用放射免疫法测定血清MTL、LEP、GHR水平(由北京迪安检测有限公司完成)。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗4周后,治疗组总有效率明显高于安慰剂组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组功能性消化不良患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后胃残留率比较 治疗4周后,治疗组1 h胃残留率和2 h胃残留率均明显低于治疗前及安慰剂组(P均<0.05),安慰剂组治疗4周后1 h胃残留率、2 h胃残留率与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组功能性消化不良患者治疗前后胃残留率比较[M(Q1,Q3),%]

2.32组治疗前后血清胃肠激素水平比较 治疗4周后,治疗组空腹及餐后LEP、GHR水平均较治疗前显著降低(P均<0.05),空腹及餐后血清MTL水平均较治疗前显著升高(P均<0.05)。安慰剂组空腹及餐后LEP水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05),空腹及餐后血清GHR水平均较治疗前显著降低(P均<0.05);餐后血清MTL水平较治疗前显著升高(P<0.05),而空腹MTL水平较治疗前无显著变化(P>0.05)。治疗后2组空腹及餐后LEP、GHR、MTL水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3～5。

表3 2组功能性消化不良患者治疗前后血清LEP水平比较[M(Q1,Q3),μg/L]

表4 2组功能性消化不良患者治疗前后血清GHR水平比较[M(Q1,Q3),pg/mL]

表5 2组功能性消化不良患者治疗前后血清MTL水平比较[M(Q1,Q3),ng/L]

3 讨 论

FD是一种常见的起源于胃十二指肠区域的复发性和慢性持续性功能性胃肠病,临床主要表现为餐后饱胀、早饱、上腹痛、上腹烧灼感、嗳气等[5]。FD属于中医“痞满”“胃痞”“胃脘痛”的范畴,多数中医学者认为脾虚气滞、胃失和降是其基本病机。辛开苦降法是中医治疗的大法,半夏泻心汤及其类方是辛开苦降法的代表方剂,方中辛热以干姜、辛温以半夏辛以散结,温以散寒;苦寒之黄芩、黄连苦能降浊,寒以泄热;甘温之人参、甘草、大枣补脾益胃。辛苦寒温合用,攻补同施,起到升清降浊、散结消痞和泄热补虚的作用。辛开苦降法是治疗脾胃升降失常、中焦痞塞形成的脾胃虚寒又兼有热邪的寒热错杂之痞证的治疗法则,且广泛用于多种脾胃系统疾病的治疗[6]。本课题组之前的研究显示,辛开苦降法中药方剂可显著改善寒热错杂证FD患者的餐后饱胀、上腹痛、早饱、嗳气等症状[7]。本次研究采用辛开苦降法中药方剂对FD寒热错杂证患者的疗效进行了评价,结果发现治疗组临床治愈及显效率均高于安慰剂组,总有效率达到93.1%,这与既往FD患者中的研究结果一致[8-9],说明辛开苦降法中药方剂治疗寒热错杂证FD患者有较好疗效。

目前认为上胃肠道动力障碍是FD的主要病理生理学基础之一。既往在FD患者中开展的临床研究发现,辛开苦降法可明显改善寒热错杂证FD患者的临床症状,促进胃排空[10]。本研究结果显示,治疗后治疗组患者餐后1 h和2 h胃残留率较治疗前明显降低,且明显低于安慰剂组,说明辛开苦降法中药方剂对患者的液体胃排空也有促进作用,这与在固体胃排空试验研究的结果相一致[11-12]。

大量研究表明一些胃肠激素分泌紊乱与FD患者胃肠运动功能障碍密切相关,如MTL、LEP、胆囊收缩素、血管活性肠肽、GHR等。MTL的生理作用主要是促进胃肠蠕动,提高胃肠道、胆管及Oddis括约肌的张力。Fujimiya等[13]的研究表明,MTL含量改变与胃排空障碍及早饱等临床表现有关。Galligan等[14]的研究认为,FD患者胃排空延长、收缩减弱或 MMCⅢ期收缩波时相缩短甚至缺乏均与MTL分泌下降有关,且使用5-羟色胺受体阻滞剂能有效提高血浆MTL水平,促进胃排空及结肠运动,改善FD症状。LEP与胃肠道功能的关系也很密切。目前研究表明,LEP可能在FD患者胃肠动力异常中起一定作用[15]。陈莹等[16]的研究显示,FD两亚型餐后不适综合征(PDS)及上腹痛综合征(EPS)中血清LEP水平均显著降低,其中PDS血清LEP水平较EPS更低,说明FD组患者中血清LEP水平减低主要见于PDS患者。PDS的病理机制可能主要与胃肠运动异常相关,这一病理生理的改变可能与LEP在餐后的分泌异常减低有关。有实验研究表明,GHR可以通过迷走神经增加胃的排空率,促进胃动力[17]。Akamizu等[18]研究表明,GHR与FD有密切关系,FD患者血清GHR水平与正常对照组比较发生改变,通过改变血清GHR水平也可影响FD患者胃肠道状态。

本研究显示,治疗4周后治疗组血清空腹和餐后MTL水平均显著升高,空腹和餐后LEP、GHR水平较治疗前显著降低;安慰剂组空腹MTL、LEP水平无显著变化,空腹及餐后GHR水平显著降低,餐后MTL水平明显升高,提示辛开苦降法方剂可能通过提高空腹及餐后外周血清MTL水平促进FD患者的胃排空,这与大多数临床及动物实验研究的结果相一致[10,19]。

LEP水平可能受FD的亚型影响,其与胃排空的关系需进一步明确,而血清GHR水平与胃排空的关系仍存在一定争议[20]。由于影响血清GHR水平的因素很多,患者的性别、年龄、FD分型、摄食情况、BMI均对血清GHR水平有影响[21],且餐前餐后GHR的变化可能在FD发病过程起一定的作用[22-23],因此FD患者血清LEP及GHR对患者胃肠动力的影响尚需研究明确。

综上所述,辛开苦降法中药方剂治疗FD寒热错杂证患者有较好疗效,可促进患者液体胃排空,其作用机制可能是通过调节血清MTL水平来实现的,FD患者血清LEP及GHR对患者胃肠动力的影响及辛开苦降法中药方剂对其影响有待进一步研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。