喹硫平联合碳酸锂治疗青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相的疗效及对患者认知功能和生活质量的影响

张 华，王 斌，付佳佳，孟苓苓，王晓明，宋 雯

(石家庄市第八医院精神病科,河北 石家庄 050081)

双相情感障碍是精神科常见疾病,是一类同时合并躁狂和抑郁发作的具有明显异质性的心境障碍,其临床表现复杂,病情程度轻重不等,具有高复发率、高自杀率、低治疗率等特点。目前,双相情感障碍的病因未明,因而一直成为国内外研究的重点。在临床上,根据双相情感障碍患者的发病年龄,将发病年龄<2l岁者定义为早发患者,发病年龄>34岁者定义为晚发患者,二者的起病症状、疾病演变及预后等均存在差异[1],其中早发患者的临床表现更复杂多样,遗传负荷、脑影像和认知功能损害更严重,预后更差[2-3]。因为双相情感障碍通常起病于儿童晚期或青春期早期,所以,青少年双相情感障碍的早期诊断及治疗尤为重要。目前,药物治疗仍是国内外指南推荐的治疗双相情感障碍的首选方案,代表药物有传统的心境稳定剂(锂制剂、丙戊酸钠或卡马西平)、非典型抗精神病药物(利培酮、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮),但有关儿童、青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相治疗的药物选择,临床上仍存在较大争议。碳酸锂为目前治疗双相情感障碍的首选药物[4],但起效慢,治疗周期长,影响患者依从性,因而临床推荐使用联合用药方案[5]。喹硫平也是公认的治疗双相情感障碍狂躁发作的药物,其能够很好地稳定患者的情感。目前已有报道证实,碳酸锂联合喹硫平治疗成人双相情感障碍躁狂发作的疗效优于单用碳酸锂[6]。基于此,本研究采用喹硫平联合碳酸锂治疗青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相患者,观察其对患者生活质量和认知功能的影响,旨在为喹硫平联合碳酸锂治疗青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相患者提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择石家庄市第八医院精神科2019年2月至2020年2月收治的74例青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相患者为研究对象,按照简单随机化法将患者分为对照组和观察组,每组37例。病例纳入标准:(1)符合美国精神医学会《精神障碍诊断与统计手册第五版》中双相情感障碍Ⅰ型[7]的诊断标准,且由2名精神科主治医师共同诊断;(2)年龄12～18岁;(3)患者躁狂均为首次发作,治疗前倍克-拉范森躁狂评定量表(Bech-Rafaelsen mania rating scale,BRMS)[8]总分≥20分;(4)患者家长或监护人对本研究内容了解并自愿参加,签署知情同意书;(5)临床检查资料完整者。排除标准:(1)脑卒中等其他疾病或药物引发的短暂性精神障碍者;(2)因酗酒、吸毒、滥用药物导致的精神障碍者;(3)合并其他严重躯体性疾病、恶性疾病者;(4)有规范化抗精神疾病治疗史者。脱落标准:(1)对本研究用药出现严重不良反应者;(2)联用本研究不允许的药物者;(3)出现重度抑郁发作者;(4)研究中途退出,或不能完全配合治疗者;(5)对本研究所用药物过敏者。对照组:男15例,女22例;年龄12～18(14.88±2.61)岁;病程23～36(29.86±5.11)个月;本次发作病程9～17(10.72±1.25)d。观察组:男17例,女20例;年龄12～18(15.67±2.51)岁;病程20～34(27.11±5.35)个月;本次发作病程9～17(10.72±1.25)d。2组患者的性别、年龄、病程及本次发作病程比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组

患者入组后给予碳酸锂片(湖南千金湘江药业股份有限公司,国药准字H43020372),口服,初始剂量为每日 250 mg,分2次饭后口服;1周后根据患者病情按每日250 mg的剂量增量,维持1周后,视病情需要按每日 250 mg的剂量增量,每日最大剂量不得超过1 000 mg,维持患者血锂浓度 0.8～1.2 mmol·L-1;持续治疗8周。

1.2.2 观察组

患者入组后给予喹硫平联合碳酸锂治疗,其中碳酸锂片服用方法同对照组。碳酸锂片服用30 min后给予富马酸喹硫平片(湖南洞庭药业股份有限公司,国药准字H20010117),给药剂量:第1天为50 mg,分2次口服;第2天为100 mg,分2次口服;第3天为200 mg,分2次口服;第4天为300 mg,分2次口服;从第5天开始,每日增加100 mg,视患者病情需要逐渐增加至每日800 mg,分2次口服;持续治疗8周。

1.3 观察指标

(1)躁狂严重程度:分别于干预前和干预8周后,采用BRMS评分评估2组患者躁狂严重程度,评定内容包括动作、自我评价、言语、接触、意念飘忽、睡眠、性兴趣、语音与喧闹程度、情绪、敌意或破坏、工作初评共11项,每项0～4分,总分最高分为44分,评分越高表示患者躁狂症状越严重[9]。(2)双相情感障碍严重程度:采用临床总体印象-双相情感障碍疾病严重程度量表(clinical global impression-bipolar disorder-severity of illness scale,CGI-BP-s)[10]评分评估2组患者治疗前后双相情感障碍严重程度,共包括3个维度,每个维度分值为7分,分值越高表示患者的双相情感障碍越严重。(3)生活质量:采用生活质量综合评定问卷-74(Generic quality of life inventory-74,GQOLI-74)[11]评分评估2组患者治疗前后的生活质量,包括躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活状态4个方面,每个方面1～100分,得分越低说明生活质量越差。(4)认知功能:采用可重复的成套神经心理状态测验(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status,RBANS)评分评估2组患者的认知功能,包括即刻记忆、空间结构、言语功能、注意力、延时记忆5个因子,每个因子标准分均为100分,计算各因子分及总分,得分越高表示患者认知功能越好[12]。(5)不良反应:观察2组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 临床疗效评定

治疗后评估2组患者的治疗效果。显效:BRMS评分较治疗前下降≥50%;有效:BRMS评分较治疗前下降25%～49%;无效:BRMS评分较治疗前下降<25%[13]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者治疗前后BRMS和CGI-BP-s评分比较

治疗前,2组患者的BRMS、CGI-BP-s评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的BRMS、CGI-BP-s评分显著低治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组患者的BRMS、CGI-BP-s评分均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 2组患者治疗前后BRMS和CGI-BP-s评分比较Tab.1 Comparison of BRMS and CGI-BP-s scores of patients between the two groups before and after treatment

2.2 2组患者治疗前后GQOLI-74评分比较

治疗前,2组患者GQOLI-74各项评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后GQOLI-74各项评分显著高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组患者GQOLI-74各项评分均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 2组患者治疗前后GQOLI-74评分比较Tab.2 Comparison of GQOLI-74 scores of patients between the two groups before and after treatment

2.3 2组患者治疗前后认知功能评分比较

治疗前,2组患者各项认知功能评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后各项认知功能评分显著高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组患者的各项认知功能评分均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。 结果见表3。

表3 2组患者治疗前后认知功能评分比较Tab.3 Comparison of cognitive function scores of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2组患者临床效果比较

治疗后,对照组患者中显效13例,有效14例,无效10例,总有效率为 72.97%(27/37);观察组患者中显效19例,有效13例,无效5例,总有效率为86.49%(32/37);观察组患者的总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(χ2=3.331,P<0.05)。

2.5 2组患者不良反应比较

对照组患者发生腹泻2例,便秘1例,恶心呕吐2例,头晕嗜睡2例,震颤1例,乏力4例,口干1例,不良反应发生率为35.14%(13/37)。观察组发生腹泻2例,便秘1例,恶心呕吐3例,头晕嗜睡1例,低血压2例,震颤1例,乏力3例,口干1例,不良反应发生率为37.84%(14/37)。2组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.778,P>0.05)。

3 讨论

双相情感障碍是一种严重的慢性复发性精神疾病,青少年为高发人群。研究显示,青少年双相情感障碍会引起注意力不集中、人际冲突等各种问题,严重影响青少年的成长、学业和家庭功能以及同伴关系,且躁狂发作时易激惹,判断能力差,攻击性强,威胁社会安定及家人安全[14]。目前,双相情感障碍躁狂发作的机制尚未明确,有研究认为其与环境、心理、遗传、应激性生活事件等因素导致的炎症反应、神经递质分泌异常及氧化应激等有关[15]。一般认为,双相情感障碍无论是抑郁或是躁狂发作,心境稳定剂都有治疗和预防复发的作用[4],并能防止抑郁与躁狂之间相互转向。碳酸锂是传统的心境稳定剂,是国内外多数指南中推荐的长期治疗双相情感障碍Ⅰ型的“金标准”药物[16],也是美国食品药品管理局批准用于治疗儿童及青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相的首选药物,其抑制躁狂发作的机制为:抑制神经末梢Ca2+依赖性多巴胺释放,促进5-羟色胺合成,同时抑制脑内神经突触去甲肾上腺素分泌、促进其再摄取,从而调节儿茶酚胺,缓解躁狂发作;此外,该药以锂离子形式发挥作用,能促进细胞分解兴奋性氨基酸递质,使其含量降低,进而起到治疗双相情感障碍躁狂发作的作用[17]。但该药的治疗剂量和中毒剂量接近,容易导致神经系统和胃肠道系统不良反应,严重时还有可能导致锂盐中毒[18],损伤双侧半球皮质、皮下功能,影响认知行为功能。因此,青少年应用该药时应严密监测血锂浓度,以减少不良事件发生。另外,碳酸锂起效较慢,不能起到快速镇静作用,需持续用药2～3周才能显效,在一定程度上限制了该药的推广应用。

近年研究表明,非典型抗精神病药物不仅有较好的抗躁狂效果,且起效迅速,被越来越多地用于治疗青少年双相情感障碍[14]。喹硫平为非典型抗精神病药物之一,能有效缓解患者的躁狂症,已被广泛应用于心境障碍及精神分裂症的治疗[19-20]。2009年12月美国食品药品管理局批准将喹硫平用于儿童和青少年(10～17岁) 双相情感障碍Ⅰ型躁狂相的治疗[21-22]。PATINO等[23]研究证实,喹硫平治疗青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂或混合发作的疗效优于碳酸锂。2018年《加拿大心境障碍与焦虑障碍治疗协作组/国际双相障碍学会指南:双相障碍的管理》中将喹硫平联合丙戊酸或碳酸锂推荐为治疗双相情感障碍躁狂相的一线联合用药方案[24]。HABIBI 等[25]研究显示,喹硫平(400～600 mg)联合碳酸锂治疗儿童和青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相或混合发作的效果并不优于碳酸锂联合利培酮治疗,但并发症较少。一项荟萃分析研究证实,喹硫平与碳酸锂联合治疗成人双相情感障碍急性躁狂的效果优于单独使用碳酸锂[6]。我国也有报道,喹硫平联合碳酸锂治疗成人双相情感障碍躁狂发作的效果优于单纯碳酸锂及碳酸锂联合丙戊酸治疗,且不良反应少,安全性高[26-27],但喹硫平联合碳酸锂治疗青少年患者的报道较少。因此,本研究以青少年为研究对象,观察喹硫平联合碳酸锂治疗青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相患者的疗效,结果显示,喹硫平联合碳酸锂治疗青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相的有效率显著高于对照组,BRMS、CGI-BP-s评分均显著低于对照组,证明喹硫平联合碳酸锂的治疗效果更佳,能提高临床疗效,减轻病情。

认知功能是人脑对信息分辨、整合后进行加工处理的能力,主要涉及空间定向、结构能力、记忆、运算、时间、执行能力等,是衡量患者社会功能的重要指标。研究证实,双相情感障碍患者存在广泛的认知功能障碍,且在缓解期也持续存在,包括注意、记忆和执行功能障碍等,且严重程度大于精神分裂症患者[28-29]。张佳佳等[30]研究发现,双相情感障碍Ⅰ型躁狂相患者的信息处理速度、注意警觉性、词语学习、视觉学习、工作记忆、推理和问题解决等认知能力均低于健康人群,说明该类患者存在认知功能损害。XU等[31]研究显示,男性双相情感障碍患者在注意力和记忆延迟方面的认知功能障碍较女性患者更为严重,且与患者的躁狂严重程度相关。国内外相关研究证实,与健康青少年相比,双相情感障碍躁狂相青少年患者的脑结构和功能存在异常变化,如大脑总体积变小,颞中回、脑岛、罗兰迪克岛盖、颞上回等脑区功能连接降低,从而导致认知功能损害等[32-33]。STREICHER 等[34]研究显示,双相情感障碍的青少年可能存在注意力受损。由于学习等方面的压力,保护青少年双相情感障碍患者的认知功能非常重要。王湖等[35]报道,与单纯应用碳酸锂相比,喹硫平联合碳酸锂治疗双相情感障碍躁狂发作的效果更佳,在改善患者躁狂发作和精神状况的同时,还可以提高患者的认知功能,抑制炎症反应。这可能是由于喹硫平联合碳酸锂治疗可加强对体内神经递质受体的抑制作用,有效调节细胞水平的生物电活动,进而有助于提高双相情感障碍患者的执行力和记忆力水平[36]。刘海艳等[5]报道,富马酸喹硫平片联合碳酸锂治疗青少年双相情感障碍躁狂发作能有效改善患者的执行力、记忆力、注意力等认知功能,且效果优于单用碳酸锂片治疗;其作用机制可能与富马酸喹硫平片可抑制炎症介质释放、降低炎症细胞抗原递呈能力从而保护神经细胞有关。认知功能评定工具有很多,本研究采用RBANS作为测评工具,其能全面评估患者的认知功能,并能有效区分精神分裂症和双相情感障碍患者认知损害的不同,且可在30 min内完成,提高了被测试者的依从性,具有较好的敏感性和有效性、易操作的优点,尤其适用于注意力不能持久的青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相患者[11]。本研究结果显示,治疗后观察组患者的注意力、言语功能、空间结构、即刻记忆和延迟记忆5个方面的评分均显著高于对照组;说明富马酸喹硫平片联合碳酸锂治疗青少年双相情感障碍Ⅰ型躁狂相能有效改善患者的认知功能。

双相情感障碍发病缓慢、持续时间长,治疗难度较大,容易反复发作,同时,患者因疾病的影响而无法主观控制自主行为和意志,影响正常生活,还可能有认知损害等残留症状及自杀倾向,生活质量明显下降[37]。本研究结果显示,观察组患者治疗后GQOLI-74各项评分均显著高于对照组,说明观察组患者的生活质量改善更明显。究其原因,喹硫平片联合碳酸锂治疗能更快、更有效地控制青少年双相情感障碍躁狂发作症状,改善其认知功能,有助于帮助患者恢复正常的学习和生活状态,进而提高生活质量。

目前,临床上主要采用药物控制青少年双相情感障碍躁狂发作,有一定的效果,但很难根治,长期用药可导致药物依赖性,需不断加大剂量才能起效,导致药物的不良反应增加,影响用药安全性。本研究结果显示,2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义;说明加用喹硫平并不增加药物的不良反应,用药安全,这对提高患者治疗的依从性、确保其临床疗效具有积极意义。喹硫平常见的不良反应为嗜睡、头晕、直立性低血压,但其在人体内吸收、代谢快,与5-羟色胺2A受体的亲和力高于多巴胺D2受体,因此,在发挥平缓镇定作用的同时不易引起头晕、嗜睡等不良反应,与毒蕈碱样胆碱受体无亲和力,故不易导致便秘、记忆障碍,同时不影响锂离子代谢,对肝脏酶系统无影响。

4 结论

喹硫平联合碳酸锂治疗青少年双相情感障碍I型躁狂相的效果优于单纯碳酸锂治疗,能有效改善患者的认知功能和生活质量,且不增加不良反应。但本研究样本量偏小,研究时间偏短,有待进一步扩大样本量和延长观察时间,探讨其对长期维持治疗和预防复发的效果和安全性。