儿童药物超敏反应综合征15例临床分析

乔会菊，王亚丽，董燕红，刘茹，张素琴

作者单位：郑州大学第一附属医院儿科，河南 郑州 450052

药物超敏反应综合征（drug-inducedhypersensitivity syndrome，DIHS）是以急性广泛皮肤损害，伴发热、淋巴结肿大、血液学异常及多脏器受损等为特征的一种迟发性药物不良反应［1］。已知DIHS 与多种药物有关，包括芳香族抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪等）、抗生素（β 内酰胺类、磺胺类、抗结核病药、四环素、氨苯砜、米诺环素等）、抗逆转录病毒药物（阿巴卡韦、奈韦拉平）、解热镇痛药（布洛芬）、别嘌醇和柳氮磺吡啶等［2］。DIHS的发病率约为1/10 000至1/1 000，较为罕见，但致死率可达10%～20%［1］，停用致敏药物后病情仍可持续及进展，因此早期识别，及时、有效的治疗对挽救病儿生命至关重要。回顾性分析15例儿童DIHS 病人病例资料，为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2013 年8 月至2022 年9 月在郑州大学第一附属医院住院的15例DIHS 病儿为研究对象。收集15例病儿的临床资料，回顾性分析其致敏药物、潜伏期、临床表现、实验室检查、并发症及预后等。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 诊断标准采用欧洲严重皮肤不良反应登记处（RegiSCAR）的提出的诊断标准：①急性皮疹；②使用过可疑致敏药物；③需要住院治疗；④发热（体温>38 ℃）；⑤至少有下列1项血液学异常：淋巴细胞升高或降低，嗜酸性粒细胞增多或血小板下降；⑥至少累及一个内脏器官；⑦2 个部位以上淋巴结肿大。前3项是诊断必需的，后4项中需具备其中3项方可确诊［1］。

1.3 统计学方法应用SPSS 25.0 统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以±s表示；不符合正态分布的计量资料以中位数（第25、75百分位数）、即M（P25，P75）表示。计数资料以例（%）表示。

2 结果

2.1 一般资料比较15 例病儿中，男10 例（66.67%），女5 例（33.33%），中位年龄5.0（1.5，13.0）岁，发病潜伏期<7 d 有2 例（13.33%），潜伏期7～13d 有4 例（26.67%），潜伏期14～35 d 有8 例（53.33%），潜伏期不明确1 例（6.67%），中位潜伏期14.5（10.0，22.3）d，住院天数（18.9±8.9）d。15例病儿中14 例致敏药物明确，包括抗癫痫药物奥卡西平、苯巴比妥各1例，拉莫三嗪2例，β内酰胺类抗生素7例，布洛芬、奋乃静、利福喷汀分别与米诺环素联合使用各1例。1例病儿未能提供明确用药史，但临床表现及实验室检查符合药物超敏反应综合征，故诊断。15 例病儿中6 例（40.00%）有过敏性疾病史，其中哮喘、皮肤过敏各2 例，头孢菌素、牛奶蛋白过敏各1例。见表1。

表1 药物超敏反应综合征（DIHS）病儿15例的一般资料

2.2 临床表现15例病儿均有发热、全身泛发红色皮疹伴瘙痒和内脏损害等。其中以皮疹为首发症状者5 例（33.33%），以发热为首发者7 例（46.67%），皮疹及发热同时出现者3 例（20.00%）。13 例（86.67%）病儿表现为典型的双峰或多峰病程。内脏损害以肝损害为主，14例，占93.33%，急性肾衰竭1例，占6.67%。皮疹主要表现为弥漫性红色斑疹伴瘙痒、脱屑等，其中伴有口唇皲裂或口腔黏膜糜烂、眼睑和（或）手足水肿各有6例（40.00%）。伴有浅表淋巴结肿大、肝脾增大、黄疸各有8 例（53.33%），5例（33.33%）伴有胸水或腹水，9 例（60.00%）伴有支气管炎或肺炎，3例（20.00%）伴有脓毒症。3例病儿有手足口病前驱病史，在手足口病治疗好转过程中出现皮疹、发热症状加重。1 例病儿因首发症状为皮疹，入院前1 周出现发热，伴肝脾肿大，肝功能异常，EB 病毒定量高，曾误诊为传染性单核细胞增多症，出院11天全身再次出现皮疹而确诊。见表2。

表2 药物超敏反应综合征（DIHS）病儿15例的主要临床特点/例（%）

2.3 实验室检查15例病儿中，血常规示白细胞增高7 例（46.67%），白细胞正常7 例（46.67%），白细胞减低1 例（6.67%），贫血6 例（40.00%），均为轻中度贫血，血小板减少1 例（血小板计数45×109/L），CRP为10.89（4.89，40.86）mg/L，PCT 为0.61（0.28，1.25）µg/L，10 例行血沉检测9 例正常，1 例增高，为26 mm/h。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高14 例（93.33%），ALT 为435（122，833）U/L，AST 为372（83，583）U/L，其中ALT超过正常上限10 倍者为8 例（53.33%），胆红素增高8 例（53.33%），以直接胆红素升高为主，低蛋白血症9例（60.00%）；1例肝功能正常，但肾功异常（血尿素氮20.14 mmol/L、肌酐797 µmol/L、尿素774 µmol/L）；肌酸激酶同工酶（CK-MB）增高7 例（46.67%），CK-MB 增高范围28.9～278 U/L；外周血嗜酸粒细胞增多6 例（40.00%）；异型淋巴细胞增高6 例（40.00%）；免疫球蛋白E（IgE）增高5 例（33.33%）；凝血功能异常4 例（26.67%），均表现为凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白原（FIB）降低。见表3。

表3 药物超敏反应综合征（DIHS）病儿15 例主要实验室检查/例（%）

2.4 治疗及转归确诊DIHS 后立即停用可疑致敏药物，根据病情严重程度给予静脉甲泼尼龙2～15mg·kg-1·d-1，分2～3 次给药。合并感染时予以抗感染，并给予抗过敏、保肝、营养心肌、皮肤护理、维持内环境稳定等治疗，4 例合并疱疹病毒感染病儿给予抗病毒治疗，3 例合并脓毒症病儿给予抗生素抗感染。其中1 例脓毒症合并肾衰竭病儿给予抗感染、血液透析治疗，恢复良好。7 例重症病儿联合丙种球蛋白冲击治疗，2 例危重病儿联合血浆置换、血液滤过等治疗，其中1例手足口病合并腺病毒、巨细胞病毒混合感染病儿，因病情重，进展快，出现肝衰竭及肝性脑病，给予血浆置换、血液滤过及人工肝替代等治疗，最终因多脏器功能衰竭死亡。2 例病儿在我院治疗好转后转至上级医疗机构进一步诊治，12例病儿治愈出院。

3 讨论

DIHS的发病机制未完全明确，目前认为是遗传因素、免疫反应、药物代谢途径异常、疱疹病毒再激活之间的复杂的相互作用的结果［3］。①遗传易感性：编码药物代谢酶的基因的多态性、人类白细胞抗原（HLA）等位基因［1］，可能参与了DIHS 的病理生理过程，目前已发现DIHS 与某些人类白细胞抗原（HLA）有关：例如HLA-A*3101 与卡马西平［4］、HLAB*5801 与别嘌呤醇［5］、HLA-B*1301 与柳氮磺胺吡啶［6］和氨苯砜［7］、HLA-A*3201 与万古霉素［8］，这些HLA 等位基因和DIHS 易感性密切相关，因此在应用相关药物前进行风险基因筛查可减少DIHS 发生的概率。②病毒感染：HHV-6 的再激活可以在绝大多数DIHS 病人（>70%）中被检测到，日本学者将HHV-6 再激活作为诊断标准之一［1］。Kano 等［9］的研究发现其他疱疹病毒，如EBV、HHV-7、巨细胞病毒（CMV）和水痘带状疱疹病毒（VZV），也在DIHS过程中按顺序再激活。③免疫反应：包括药物特异性免疫反应和抗病毒免疫反应，CD4T 细胞主要是对药物抗原引发药物过敏，对药物的免疫反应诱导促进病毒再活化，出现针对病毒感染细胞的特异性CD8T 细胞，导致组织损伤，调节性T 细胞在DIHS 过程中也发挥作用［10］。另外，药物代谢产物的积累可引起B 细胞的免疫抑制，出现低丙种球蛋白血症和由此导致的病毒再激活［3］。本研究中4 例病儿检测到病毒感染，1 例为巨细胞病毒、腺病毒、EV71 病毒混合感染；1 例为EB 病毒感染，另外2 例为EV71 病毒，这4 例均为疱疹病毒。Mizukawa 等［11］对55 例DIHS 病人的回顾性分析发现巨细胞病毒再激活时加用抗巨细胞病毒药物对改善预后至关重要，因此合并病毒感染时建议积极抗病毒治疗。因本研究为回顾性研究，之前对该病认识不足，病儿均未行HHV-6及相关风险基因检测。

药物超敏反应综合征潜伏期较长，常在应用致敏药物2周至2个月（平均3周）内出现［12］，本研究中潜伏期不足1 周有2 例（13.33%），1 例因上呼吸道感染口服布洛芬3 d出现症状，另外1例为肺部感染使用阿莫西林所致。潜伏期7～13 d 病儿4 例（26.67%），致敏药物均为β 内酰胺类抗生素。该病属于迟发性药物超敏反应，原则上认为用药2 周内发病者不属于药物超敏反应综合征。但β内酰胺类抗生素及布洛芬均为儿科常用药物，考虑病儿既往可能已暴露于此类药物，再次使用同类致敏药物，症状可很快出现。亦有相关文献报道使用万古霉素小于1 周就出现DIHS 的病例［13］，其余8 例（53.33%）病儿发病潜伏期在2～5周，与既往报道相符［14-15］。DIHS 的典型临床病程表现为症状的双峰分布，即在发病时和发病后2～3 周（在HHV-6 再激活时）临床症状最为严重，在严重的情况下，症状可以继续恶化或出现几次发作［11］，本研究中13例病儿表现为典型的双峰或多峰病程。

引发DIHS 最常见的药物是抗癫痫药，其次是解热镇痛药和抗生素等［1］。本组病儿致敏药物中由抗生素引起者有8 例，抗癫痫药物4 例，解热镇痛药物布洛芬1 例。致敏药物以抗生素最常见，考虑儿童疾病谱以感染性疾病最多见。1 例精神分裂症病儿因服用喹硫平、奋乃静出现DIHS，查阅文献，目前无喹硫平致药物超敏反应综合征的报道，吴秀梅等［16］曾报道一例32 岁女性病人，服用奋乃静8 d 出现发热、皮疹，停药后发热无好转，皮疹症状继续恶化，并伴有肝损害，本研究中病儿的致敏药物考虑为奋乃静可能性大。

DIHS可引起发热、皮疹、多系统损害，除最常见的肝脏损害外，还有间质性肾损害、间质性肺炎、噬血细胞综合征、过敏性心肌炎、急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎、胃肠炎、脑膜炎等［17］。肝衰竭是导致病儿死亡最常见原因［18］，本研究中15例病儿14例（93.33%）病儿有肝脏损害，1例（6.67%）病儿有肾脏损害。心脏损害也是常见脏器损害之一，DIHS有两种特殊的心肌炎亚型。第一个是过敏性心肌炎，它往往是轻微的，一般是自限性的。第二种是急性坏死性嗜酸性心肌炎（ANEM），它可影响左心室收缩功能，死亡率可高达50%［17］。本研究中7 例心肌损害病儿，无心电图异常及心功能异常，主要表现为心肌酶增高，给予营养心肌治疗，均恢复良好，考虑为过敏性心肌炎可能性大。DIHS还有颜面部、眼睑、手足水肿等表现，对本病的诊断有一定提示意义，发生率约25%［13］，本研究中6例（40.00%）病儿伴眼睑或手足水肿，与梁金鑫等［19］的报道一致。

DIHS 病人糖皮质激素剂量需根据病情严重程度使用，儿童初始剂量为泼尼松1.5 mg·kg-1·d-1，如症状无改善或加重可加大剂量，甚至使用甲泼尼龙30 mg·kg-1·d-1冲击治疗，临床症状和实验室指标稳定后需逐渐减量，疗程应大于8周，以免复发［1-2］。因儿童疾病以感染性疾病最为常见，且DIHS 病人皮肤黏膜屏障破坏，在糖皮质激素抗炎治疗过程中需警惕原发感染扩散、病毒再激活及继发新的感染等。本组中3 例（20.00%）有脓毒血症，9 例（60.00%）有支气管炎或肺炎，提示本病合并感染的概率较高。伴有感染及多脏器损害者可联合使用丙种球蛋白冲击治疗，本组有7 例重症病儿联合丙种球蛋白冲击治疗。血浆置换可减少血液循环中的炎症因子，适用于重症病人，尤其是对糖皮质激素及丙球冲击疗法反应欠佳者。本组中2例危重病儿联合血浆置换、血液滤过及人工肝替代治疗等，1例病儿出现肝功能衰竭、凝血功能异常、肝性脑病等，虽经积极治疗，仍因多脏器功能衰竭而死亡。

DIHS 病人有自身免疫性疾病及脏器衰竭等后遗症的风险，这些后遗症可出现在急性期症状完全缓解后，时间长短不一，常见疾病有自身免疫性甲状腺炎、暴发性1 型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、脏器功能衰竭和斑秃等，对145 例亚洲DIHS 病人的随访发现中长期后遗症的总体累积发生率为8.3%［20］。这表明，即使在DIHS 急性期临床症状缓解后，也需要长期随访。对14例治愈或好转出院病儿随访，5例失访，9例出院后病情恢复良好，目前无自身免疫性疾病、肝肾功能衰竭等后遗症的发生。

DIHS具有起病隐匿，潜伏期长，病情进展快，停药后脏器损害仍进展，可引起多器官损害及具有潜在致死性等特点。但由于该病发病率低，临床医生对该病认识不足，即使在皮肤科就诊，仍有漏诊的可能，邓玲俐等［21］的报道显示漏诊率可达37.84%。故早期识别该病，及时停用致敏药物，给予全身糖皮质激素治疗，必要时联合丙种球蛋白冲击等治疗是降低病死率的关键。