耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌对头孢他啶/阿维巴坦的耐药情况及其危险因素分析

张琰，徐丽婷，王浩，唐亚娟，王立珍，路小寒

作者单位：西安国际医学中心医院药学部，陕西 西安 710100

近年来，导致院内感染的病原菌中肺炎克雷伯菌已成为我国仅次于大肠埃希菌的第二大革兰阴性病原菌［1］。碳青霉烯类是治疗多重耐药革兰阴性菌感染的重要抗菌药物。由于碳青霉烯类抗菌药物的广泛滥用，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）的发病率越来越高［2］。产碳青霉烯类酶是导致CRKP 耐药的重要机制，CRKP 难以治疗，对人类健康构成了巨大威胁［3］。目前用于治疗耐碳青霉烯类肠杆菌感染的抗菌药物选择有限，包括多黏菌素、替加环素、磷霉素和氨基糖苷类［4］。头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime/avibactam，CZA）是FDA 批准的第一个用于治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌目所引起感染的新型β内酰胺合剂，可用于治疗成人复杂尿路感染、复杂腹腔感染、医院获得性肺炎和其他由需氧革兰阴性菌引起的感染［5］。CZA 在控制CRKP 感染方面疗效显著，是治疗CRKP 感染的重要选择药物［6］。然而，在临床中，部分CRKP 感染病人依旧存在对CZA 耐药情况。因此，本研究分析比较了2019 年10 月至2022年5月在西安国际医学中心医院重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院治疗的CRKP 病人156例，探索CRKP 对CZA 耐药的危险因素，以此为CRKP临床治疗提供参考意见。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集西安国际医学中心医院ICU 2019 年10 月至2022 年5 月送检标本培养出CRKP的病人临床资料。根据纳入和排除标准筛选后，156 例病人被纳入该回顾性分析。根据CRKP 病人是否对CZA 耐药分为CZA 敏感组（n=111）和耐药组（n=45）。病人或其近亲属知情同意，本研究经西安国际医学中心医院伦理委员会批准（批号NQ-202046）。

纳入标准：（1）CRKP 培养阳性病人；（2）具有CZA 的抗菌药物敏感性试验；（3）完整的临床数据。排除标准：（1）年龄<18 岁；（2）送检标本中包含除CRKP的其他病原菌；（3）病人临床资料不完整。

1.2 CZA 判定标准根据美国临床实验室标准化协会（clinical and laboratory standards institute，CLSI）2021 年版标准（CLSI M100-S27），厄他培南的抑菌圈直径≤18mm、亚胺培南和美罗培南的抑菌圈直径≤19mm 判断为耐药。美罗培南、亚胺培南或厄他培南三者中，至少对其中之一耐药的菌株为CRKP。对CZA 进行最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）检测。

1.3 研究方法统计156 例CRKP 感染病人对CZA的药敏情况，分析比较CRKP 对CZA 敏感病人和耐药病人在年龄、性别、身体质量指数、标本来源、基础疾病、侵入性操作和既往接受CZA 治疗上的差异，将两组病人一般资料中具有差异的指标纳入多因素logistic 回归分析。比较两组病人住院期间的死亡率。

1.4 统计学方法所有统计分析均使用SPSS 25.0进行处理，连续变量均符合正态分布，以±s表示，采用两独立样本t检验；分类变量使用百分比表示，采用χ2检验。多因素logistic回归分析CRKP对CZA耐药的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRKP 对CZA 的药敏情况采用微量肉汤稀释法检测CRKP对CZA的药敏情况，CZA MIC为0.5/4、1/4、2/4、4/4、8/4、16/4、32/4、64/4 和>64/4 mg/L 时，对应的菌株数量分别是5、22、36、33、15、8、5、4和28（根据 CLSI M100-S27 标准：CZA MIC ≤ 8/4 mg/L 为敏感，CZA MIC ≥ 16/4 mg/L 为耐药）。结果显示在156 株CRKP 中111 株（71.15%）对CZA 敏感，45 株（28.85%）对CZA耐药。

2.2 CRKP 对CZA 敏感和耐药的病人一般资料比较根据CRKP 对CZA 敏感和耐药的情况，将病人分为CZA 敏感组和CZA 耐药组。两组病人在年龄、性别、身体质量指数、标本来源、基础疾病和既往使用抗菌药物上差异无统计学意义（P>0.05）。在侵入性操作中，CZA 耐药组机械通气、透析和手术的病人比例明显高于CZA 敏感组（P<0.05），中心静脉置管、鼻胃管和导尿的病人比例上差异无统计学意义（P>0.05）。同时，CZA 耐药组既往接受CZA 治疗的病人比例明显高于CZA 敏感组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 CRKP对CZA敏感和CRKP耐药的感染病人一般资料比较

2.3 CRKP 对CZA 耐药危险因素多因素logistic 回归分析运用向前条件法进行多因素二元logistic回归分析，机械通气、透析、手术和既往接受CZA 治疗为自变量，以CZA 耐药情况为因变量。结果提示CRKP 对CZA 耐药的危险因素包括透析、机械通气和既往接受CZA 治疗（P<0.05），与病人是否进行手术无关（P>0.05）。见表2。

表2 CRKP对CZA耐药危险因素多因素logistic回归分析

2.4 CRKP 感染病人住院期间死亡率在CZA 敏感组中CRKP 感染病人住院期间死亡率为10.81%（12/111），在CZA 耐药组中CRKP 感染病人住院期间死亡率为28.89%（13/45）。CZA 耐药组中病人住院期间死亡率明显高于CZA 敏感组，差异有统计学意义（χ2=7.78，P=0.005）。

3 讨论

CZA 是第三代头孢菌素头孢他啶与阿维巴坦组成的复方制剂，阿维巴坦是一种新型合成β-内酰胺酶抑制剂，能够抑制KPC（Amber A）和OXA-48（Amber D）类碳青霉烯酶。随着CZA 的使用，CRKP对CZA 的耐药性也在增加，研究显示2017 年我国CRKP 对CAZ 的耐药率为34.3%［7］，2018 年为35.7%［8］。CRKP感染病人主要来源于ICU，同时ICU中CRKP 感染病人死亡率高［9］。因此，在本研究中主要纳入我院ICU 住院治疗的CRKP 病人进行分析。

在本研究中，156 株CRKP 中111 株（71.15%）对CZA 敏感，45 株（28.85%）对CZA 耐药。在不同研究中，由于标本的来源不同，CRKP 对CZA 耐药率尚存在一定差异［10-11］。本研究中选取的CRKP 感染病人均来自于ICU，由于ICU 病人侵入性操作较多，住院时间长，病情重，因此ICU 病人CRKP 耐药的发生率较高。

产金属酶是对CZA 耐药的重要机制之一，CZA耐药病人的死亡率明显升高。在本研究中根据CRKP 对CZA 敏感和耐药的情况，将病人分为CZA敏感组和CZA 耐药组。两组病人在年龄、性别、身体质量指数、标本来源和基础疾病上差异无统计学意义。在侵入性操作中，CZA 耐药组机械通气、透析和手术的病人比例明显高于CZA 敏感组。同时，CZA 耐药组既往接受CZA 治疗的病人比例明显高于CZA 敏感组。目前，有研究报道了住院病人中CRKP 感染的危险因素，包括较长的住院和ICU 停留时间、先前使用中心静脉导管、连续肾脏替代治疗、先前使用碳青霉烯类或氟喹诺酮类药物治疗［12-14］。在本研究结果和既往研究存在部分相同的危险因素，特别是病人接受侵入性操作后需要在临床中重点关注。

本研究中，多因素logistic 回归分析显示CRKP对CZA 耐药的危险因素包括透析、机械通气和既往接受CZA 治疗。研究显示肾脏替代治疗是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染病人CZA 耐药性发展的独立预测因子［15］。肾脏替代疗法可能会为CRKP菌株的定植创造机会，并导致药物暴露不足，这可能导致CRKP对CZA 耐药。机械通气的病人会使得痰液中培养出CRKP 的比例增高，研究显示机械通气CRKP 感染病人对CZA 耐药的比例明显增加［16］。在既往接受过CZA 治疗，特别是在不规范的治疗中，更容易导致CRKP对CZA耐药［17］。

对于CRKP 耐药病人，CZA 耐药组中病人住院期间死亡率（28.89%）明显高于CZA 敏感组（10.81%）。CRKP 死亡率的风险因素可能因研究人群、地区和感染类型而异。研究显示既往住院、长期住院、使用β-内酰胺酶抑制剂、肌酐水平较高、与其他耐药菌合并感染是CRKP 感染死亡的独立危险因素［18-19］。在本研究中CZA 耐药组CRKP 病人的死亡率明显增加，这也提示在治疗过程中需关注CZA耐药情况。

综上所述，在ICU 中依旧存在较高的CRKP 感染病人对CZA 耐药，耐药病人住院期间死亡率高。透析、机械通气和既往接受CZA 治疗是CRKP 对CZA 耐药的危险因素。在临床治疗中，需要重点关注这些危险因素。