卵巢储备功能下降导致的不孕症的病因病机与治法*

彭雪梅 梁瑞宁 徐玲

卵巢储备功能指的是卵巢内存留卵泡的数量及其发育成熟后生成优质卵泡的能力，它能较直观地展现女性现阶段的生育能力[1]。卵巢储备功能下降（DOR）是指卵母细胞的数量及质量双双出现下降，一般情况是指两侧卵巢的窦卵泡个数之和小于6 个，抗米勒管激素（AMH）的水平低于0.5～1.1 ng/mL[2]。由于现代女性的生育年龄不断向后推迟，中医妇科及生殖医学界正面临着DOR 带来的巨大挑战。

1 DOR不孕的现状

卵巢储备功能受年龄影响重大，女性卵母细胞的质量会随着年龄的增加而下降，同时原始卵泡数量也将逐步减少，从出生时（100～200）万，到青春期30 万，到更年期甚至低于1 000 个，从而出现DOR[3]，不孕率亦明显上升，甚至可达到50%以上[4]，极大地影响女性的生活质量及身心健康。

研究表明，接受调查的女性10%被诊断为DOR[5]，且近年来发病率逐步攀升，并呈年轻化趋势，且无论何年龄段DOR 的女性，其受孕及活产率均较低。来源于美国辅助生殖技术协会（SARTCDC）的大样本数据表明，患有DOR 采取辅助生殖技术（ART）助孕的女性，与非DOR 采取ART 的女性相比，活产率降低40%～50%[6]；另一项大样本回顾性研究中，DOR 患者卵巢反应功能差，在辅助生殖技术中，临床总妊娠率为2.7%，妊娠丢失率为71.4%，活产率仅0.8%[7]。DOR 患者在不孕人群中所占比例随着年龄升高而不断攀升，≤30 岁约5%，31～33 岁约7%，34～36 岁约13%，37～39 岁则高达20%[8]；随着年龄增加，自然流产的风险逐步上升，33～34 岁 为11.4%，35～37 岁 为13.7%，38～40 岁为19.8%，41～42 岁为29.9%，大于42 岁则高达36.6%[9]。此外，DOR 不仅对女性生殖带来痛苦，而且对女性生活质量也产生极大影响。性激素随着DOR 的出现发生巨大改变，使得女性出现骨转化加速、骨密度低、性生活不满意和睡眠质量差等症状[10]，同时，尽管并非是自身有生育要求的女性，由于DOR 带来的不孕，也是时常处于严重的抑郁状态[11]。由此可见，DOR 对广大女性的妊娠及生活带来巨大影响，解决DOR 所带来的生殖问题障碍是目前国内外生殖医学界正急需解决的一大难题。

2 DOR不孕的发病机制及目前诊疗手段

西医对于DOR 的发病机制目前尚不是完全清楚，现常见的病因包含：（1）高龄。年龄是医学界公认的影响女性卵巢功能及生育的重要因素。随着女性年龄的不断增长，体内激素水平出现改变，机体出现老化，女性卵巢环境的改变与DOR 不孕密切相关。（2）遗传。染色体异常是DOR 的重要遗传因素。在中国卵巢早衰患者染色体异常的首次大规模报告中，染色体异常的总体患病率为12.1%[12]。（3）自身免疫。自身免疫因素是导致DOR 的重要原因，尤其是在与其他自身免疫相关疾病对比中表现尤为突出。抗体介导的自身免疫攻击已经明确了卵巢不同部位的几个潜在免疫靶点。卵母细胞是最常见的靶细胞[13]。（4）医源性因素。医源性损伤亦可导致DOR，且对卵巢的损伤是不可逆的，如各类腹腔、盆腔手术，如卵巢囊肿剥离术等。在术中切除多余的卵巢组织或者采用电凝高温止血，都将对卵巢造成不同程度的损害。放疗、化疗也是如此，在治疗过程中，也对正常的卵巢组织造成损害，影响卵巢功能，造成卵巢功能下降。（5）心理因素。不良的心理因素如焦虑、抑郁、紧张等，将对生殖健康产生一系列影响，导致性腺轴功能紊乱，导致卵泡发育不良及排卵障碍，最终导致DOR 引起不孕。（6）其他因素。既往有更年期提前的家族病史、饮酒等都是导致DOR 的高危因素。另有半数以上的病因不明确，致使国内外治疗DOR 不孕的有效方法十分有限。

近年来，为帮助DOR 患者受孕，临床常采用的方法有：（1）ART，包括人工授精，体外受精-胚胎移植术（IVF-ET）及其他衍生技术。对于DOR 患者，卵巢反应差，卵泡发育的质量及其数量均不理想。此类患者若有生育要求，采用辅助助孕措施失败，大多采用ART 帮助妊娠。（2）辅助助孕措施：诱导排卵，激素治疗等。促发排卵采用枸橼酸氯米芬、来曲唑、促性腺激素药物等促进卵泡发育及排出，但此类药物易导致卵巢过度刺激综合征，引起腹水、卵巢扭转破裂等，故使用时需密切观察，了解适应证及禁忌证。激素治疗包含使用激素替代疗法或激素制剂等。激素替代疗法是目前临床对于DOR 不孕常用的药物疗法，但引起禁忌证较多，且临床不良反应较多，用药时需严格谨慎，并对患者进行综合评估。激素制剂包含类目较多，如DHEA、生长激素、辅酶Q10 等。（3）其他方法，如心理疗法、免疫治疗等。但结果并不令人非常满意。在辅助生殖助孕体外受精（IVF）中，没有一个明显优于其他的方法，其周期取消率增高，临床妊娠率和活产率降低[7]。此外，有研究表明，仅增加DOR 患者的外源性促性腺激素（Gn）用量，不能明显达到增加卵子及胚胎的数目，改善DOR 患者IVF 临床妊娠率等目的，且治疗费显著升高[14-15]。各类助孕方案虽然可以在某种程度上改善辅助生殖技术的治疗结局，但均无法证明其确切有效。同时，多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实，如Bentov 等[16]的研究发现，辅酶Q10 可改善卵母细胞能量代谢状态，降低胚胎非整倍体的风险概率，然而对妊娠结局的改变并无明显作用；脱氢表雄酮辅助治疗对改善卵巢的储备功能具有一定疗效，可提高妊娠率，降低流产率[17]，但至今仍也存在部分尚未解决的疑问，如药物应用时间及远期安全[18]，其对DOR 患者有利的循证医学证据尚不充分[19]；卵子捐献已被普遍用于治疗不孕症[20]，但限于国内医学现状，可操作性难度巨大。故寻找新型替代疗法将是必要的。

3 DOR不孕的传统中医病因病机及治法

DOR 带来生殖障碍问题从中医的角度可归属于“不孕”“胎动不安”“堕胎病”等范畴，目前中医普遍认为，血瘀是导致发病的关键，而肾虚乃是其带来的病理改变[21]，临床治疗多以补肾活血为主。研究显示补肾类中药能补益肾精，促使肾阳转化[22-23]，能提高子宫内膜容受性，及卵泡的数量及质量，使患者顺利排卵；活血化瘀类药物能够抑制抗卵巢抗体对卵巢细胞的免疫损伤，确保卵泡正常发育，雌二醇水平获得改善[24]。然而中医药治疗尽管在改善症状、降低实验室指标及避免药物副作用等方面取得了一定的进展，但对于提高DOR患者的妊娠率，效果不甚理想。同时，鉴于目前文献及报道的不足，临床及实验研究均急需进一步深入。如诊断标准及辨证分型缺乏统一性；大部分研究代表性不够，临床必须进一步验证此类诊断及治疗[25]，由此，寻求循证医学的证据，为临床治疗DOR 患者生殖障碍提供一种中医治疗新方法，成为迫切需要。

4 DOR不孕新疗法

冲任学说理论在中医妇科中有着举足轻重的地位，在女性生殖生理、病理中发挥着重要作用。梁瑞宁教授基于多年的临床经验、扎实的科研基础，查阅大量古籍后提出“冲任新说”，明确指出冲脉与肾，即气血与肾均需重视；肾气盛是推动生殖功能的原动力；胞宫是孕育胎儿的特定场所；指出任通冲盛是女性生殖生理的核心[26]。《素问》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；五七阳明脉衰，面始焦，发始堕；七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”从“冲任”角度而言，DOR 带来的生殖障碍不孕、流产，多归于肾气不足、冲脉气血不足及任脉阴液的不足。肾气之充足、冲脉气血之旺盛与否，决定了女子生殖功能的发育、旺盛与衰退，任脉之阴液更是女子受孕及胚胎生长不可或缺的元素。

肾为“先天之本”“元气之根”“藏精化血”，是人体生命之本源。肾藏精，精化气，肾气是生命活动的原动力，是人体立身之本。人体的生、长、壮、老、已的生命过程，以及生殖能力，均取决于肾气的盛衰[27]。冲为血海，《内经》曰：“肾气盛，天癸至，太冲脉盛，故有子。”太冲脉即指肾与冲脉。当肾气盛，女子达到天癸状态，冲脉气血旺盛，肾吸纳冲脉气血充盈胞宫，两精相合方可受孕。肾气虚、冲脉气血衰则“形坏而无子”。而“肾精”是肾气发挥作用的前提，精不足则肾气虚，受孕难，故肾精充足尤为重要。精由先天构成、后天充养，先天之精禀受于父母，与生俱来；后天之精由脾胃运化之水谷精微及肝藏之血充养。若后天饮食不节，脾胃虚弱、生化之源不充或肝藏血不足，均会致使肾精不足，肾气虚，女子天癸早竭而无子也。

唐王冰曰：“谓之任脉者，女子得之以妊养也，故又为人体妊养之本而主胞胎。”任脉主全身之阴液，从卵子至胚胎种植胞宫中的一切阴液均系任脉所主[28]，“任主一身之阴”不单指任主全身之阴，亦含津液流动的特性。“任脉通”即指气血不断流通，滋养全身脏腑。女子任脉阴精通达，胞宫方能出现种子之的候，出现“氤氲”之时外可见经间期质清带下，为受孕及胚胎生长提供必需的阴液。然而现代女性工作生活压力大，情绪压抑使肝主疏泄功能失常，而致肝阴不足；无法按时作息，劳伤心神，易使心火旺，耗伤心阴；心为“母”，脾胃为“子”，母病及子，心阴耗伤易致脾胃之阴虚；心属火，肺属金，火本克金，心火旺更加使肺阴亏；劳伤肾，虚损日久，必将累及阴阳之根本，导致肾阴亏虚。任脉统领一身之阴液，五脏之阴虚致使“阴脉之海”任脉损伤，无法提供阴液以维持女性生殖功能；或津液停滞，形成成痰饮之邪，亦影响女子妊娠，故“任脉为病，女子不孕”。

近年来我们一直致力于DOR 中医理论及临床治疗的探索与研究，在冲任理论指导下，采用补肾养血法治疗DOR 不孕，取得了较满意的临床效果[29]，使患者卵巢功能得以恢复，并成功帮助患者妊娠及生育，妊娠率达15%[29]。现拟在前期临床研究基础上，丰富完善DOR 不孕的中医病因病机理论，优化治疗方案，采用补肾育阴调冲法治疗DOR不孕，以期进一步获得高级别循证依据，为临床治疗DOR 不孕提供一种新方法，切实解决患者的生育需求，使让广大女性患者受益，以解决越来越多的DOR 带来的生殖障碍。