幽门螺杆菌感染与骨质疏松相关性研究

石清清 宁小毅 秦娇莉

幽门螺杆菌（Hp）是一种革兰阴性微需氧菌，感染后主要定植于胃黏膜上皮和胃小凹处。Hp 是一种感染性疾病，具有传染性。可在“人-人”之间传播，传播途径主要是“口-口”“粪口”，老人和小孩均是其易感人群，存在“家庭聚集现象”。Hp 传染性较高，是全球最广泛传播细菌之一，统计数据表明全球超过50%的人感染此菌，在发展中国家的感染率高达80%[1]。经济落后、环境卫生差、医疗水平落后、受教育水平低等地区容易感染，统计数据表明，农村发病率高于城市，发展中国家发病率高于发达国家。Hp 感染后，大多数感染者无腹痛、腹胀、恶心、反酸等消化道症状或并发症，但几乎所有的感染者都存在慢性活动性胃炎（即Hp 胃炎）。Hp 持续感染，病变穿透黏膜肌层或达更深层次，就会引起消化性溃疡。Hp 是消化性溃疡主要的致病因子，不仅与消化性溃疡发生相关，也与导致消化性溃疡进展和复发密切相关[2]。1994 年世界卫生组织将Hp 列为Ⅰ类致癌因子（即确定的人类致癌物质），Hp 感染是胃部恶性肿瘤（胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤、胃癌）已知危险因子，根除Hp 后，80%的胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤的患者能获得缓解[3]。除胃部疾病外，Hp 也与一些胃肠外疾病的发生进展密切相关，例如不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、维生素B12缺乏症、自身免疫性甲状腺病、心血管疾病、代谢性疾病等[4-5]，随着对Hp 胃肠外致病性研究的深入，有研究发现Hp 可能和骨质疏松之间存在相关。

骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，可以累及全身骨骼，以骨量减低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加为主要特征[6-7]，是引起非创伤性骨折的主要因素，常累及腕骨、脊柱、髋骨等部位[8-9]。若不行相关的检查，骨质疏松难以被察觉，发展为脆性骨折后造成的危害巨大。研究表明，骨质疏松性骨折不仅使人们生活质量明显下降，增加经济负担，也是老年患者致残和致死的主要原因之一[9-10]。一个长达10 年的前瞻性队列研究，发现髋部骨折的年增长率为4.3%（女性5.3%，男性2.2%），在10 年研究期间，髋部骨折的总数增加两倍，发生率较前明显增高[9]。鉴于骨质疏松的严重危害，更好地识别出骨质疏松高危人群，在骨质疏松发生或进展前尽早干预，显得尤为重要。目前相关研究已证明高龄、雌性激素水平下降、使用某些药物（如糖皮质激素）、吸烟、钙和维生素D 摄入量低等是骨质疏松的独立危险因素[11]。也有研究提出，Hp 感染也可能为骨质疏松的危险因素。Hp 在全球范围内感染了半数以上人群，明确Hp 感染是否为骨质疏松危险因素显得尤为紧迫。

1 Hp感染与骨质疏松相关性存在争议

幽门螺杆菌感染人体后，黏附于胃黏膜上皮，引起胃黏膜的慢性炎症，刺激各种炎症细胞因子释放，包括趋化因子白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、巨噬细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，并诱导这些炎症细胞因子浸润、播散，进入循环系统并对全身产生影响。这可能是Hp 引起胃肠外疾病的主要原因[12-13]。而性激素缺乏、慢性炎症、T 细胞激活、氧化应激的增强被证明是骨丢失和骨质疏松的重要发病机制[14-15]。慢性炎症对骨转换产生重大影响，许多促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）参与调控骨的吸收或转化，促进破骨细胞形成，导致骨质疏松的发生[16]。基于幽门螺杆菌感染能引起全身炎症，而骨质疏松发生与慢性炎症密切相关，人们开始思考，幽门螺杆菌感染是否为骨质疏松危险因素。

1.1 Hp 感染可能为骨质疏松的危险因素

国内外学者对这一设想进行探索研究。Chung等[17]进行了一项针对1 126 名男性的回顾性横断面研究，发现在≥50 岁的男性中，Hp 阳性组骨密度显著低于Hp 阴性组。从而认为：在男性中，幽门螺杆菌感染与腰椎骨密度呈负相关，这种关联可能有助于男性骨质疏松症的早期发现、预防和治疗。遗憾的是，该研究发现＜50 岁的男性Hp 感染不会增加骨质疏松的发病率[17]。可能是由于样本量少导致差异无统计学意义，也可能是青年或中年人，Hp感染持续时间短尚不能引起骨质疏松的发生。基于研究中年龄因素对骨密度的强混杂效应，Pan 等[18]采用1∶1 倾向性评分匹配对年龄进行调整，对867 例人员进行了一项回顾性横断面研究，也同时发现Hp 感染与骨密度下降有关，指出Hp 感染是骨密度下降的独立危险因素[OR=1.62，95%CI（1.11，2.35），P=0.011]。绝经期女性因为激素下降也可能成为骨质疏松的高危人群，Lin 等[10]的研究围绕中国台湾365 例绝经性女性进行开展，发现对于绝经期女性来说，Hp 感染也会增加绝经期女性骨质疏松的患病率。为了扩大研究样本，更全面的探索两者关系，Wang 等[19]针对Hp 感染和骨质疏松的关系进行了荟萃分析，共纳入了21 个研究9 655 例研究对象，进一步证实了骨质疏松和幽门螺杆菌感染之间存在关联，Hp 感染是骨质疏松的危险因素，提示临床医生应重视骨质疏松患者幽门螺杆菌感染的治疗。

1.2 Hp 感染可能与骨质疏松并无关系

然而，并不是所有的研究都支持Hp 感染可导致骨质疏松发生这一结论。另一些研究结果支持Hp 感染与骨质疏松并无关系，持续Hp 感染不会导致骨质疏松的发生或进展。例如，Fotouk-Kiai等[20]对967 例老年人进行的横断面研究发现，老年患者Hp 感染后，他们的股骨颈、脊柱等部位的骨密度下降没有明显增加[脊柱：（0.879±0.18）vs（0.845±0.19），P=0.19；股 骨 颈（0.855±0.15）vs（0.841±0.16），P=0.22]，认为Hp 感染与老人骨密度的变化无关。Chen 等[21]针对年龄40 岁以上且未孕的2 689 名（其中有1 792 名女性）人员进行横断面研究发现，Hp 感染与男性及女性的骨折发生均无相关性，认为Hp 感染不是骨质疏松发生的危险因素，不能预测男女的10 年骨折发生风险。Chinda 等[22]针对268 例健康男性的生活习惯、Hp感染与骨质疏松关系进行研究，发现低体重指数、吸烟习惯和低钙摄入量与骨密度下降显著相关，但Hp 感染，无论是否存在萎缩性胃炎，与骨质疏松的发生均无明显相关性，认为Hp 感染并不是男性骨质减少的显著风险因素。另外一个针对250 例绝经期女性的为期5.8 年的前瞻性队列研究，得出了与Lin 等[10]不一致的结论。该研究发现，幽门螺杆菌IgG 血清阳性组和血清阴性组的骨转换标志物、护骨素、骨密度均无显著性差异（P＞0.05）。调整了年龄和体重指数后，幽门螺杆菌感染仍与股骨颈和腰椎的骨丢失无关，无法预测5.8 年后该组女性发生腰椎或脊柱骨质疏松症的风险[23]。由此可见，虽较多学者对Hp 感染是否会增加骨质疏松发生风险进行了探讨，然而，目前两者的关系仍未有定论。Hp 是否会导致骨质疏松和导致骨质疏松的原因尚需探索。

2 细胞毒素相关蛋白A（CagA）阳性Hp感染与胃肠外疾病

Hp 感染可以引起慢性炎症，导致全身炎症因子释放，其中诱发的一些炎症因子可以引起骨质转换导致骨质疏松的发生，这可能是Hp 引起骨质疏松的机制，但仍缺乏研究证实。众所周知幽门螺杆菌菌株不是完全一样的，根据所携带的基因不同，可以分为Ⅰ型有毒菌株（CagA 和/或VacA 阳性）和Ⅱ型无毒性菌株（CagA 和VacA 均为阴性）。空泡毒素（VacA）主要通过引起胃黏膜上皮细胞空泡化，导致胃黏膜表面结构的改变和引起局部炎症而致病。CagA 是幽门螺杆菌重要的毒力因子，其阳性的Hp 菌株会对胃上皮造成更严重损害，诱发严重的胃炎和消化性溃疡，导致胃癌的发生风险明显增加[24]。CagA 是Hp 主要的致病因子，也是诱导全身炎症反应，促炎症因子释放的因素。基于这一理论，学者开始研究是否CagA 的存在导致了Hp 相关的胃肠外疾病。Yang 等[25]通过对小鼠的研究发现，CagA 阳性Hp 株感染为动脉硬化危险因素，建议感染Hp 后，及时根治Hp 以降低动脉硬化发生可能。Wang 等[26]通过对216 例甲亢患者研究发现，CagA阳性Hp 菌株感染可能增加疾病风险。

2.1 CagA 阳性Hp 感染会导致骨质疏松的直接依据

CagA 阳性Hp 菌株感染能使炎症因子C 反应蛋白、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 水平明显升高，诱发全身炎症反应[27-29]。氧化应激、慢性炎症可以导致骨质破坏、骨丢失，促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）参与调控骨的吸收或转化，促进破骨细胞形成，导致骨质疏松。由于CagA 诱发释放的IL-1、IL-6、TNF-α 等因子与骨质疏松的形成密切相关。有学者猜测，感染Hp 菌株毒力的差异是造成Hp 感染与骨质疏松之间关系不确定性的主要原因，即幽门螺杆菌CagA 阳性菌株的感染才会导致骨质疏松的发生。Gennari 等[30]进行了一个包含1 149 名成人，长达11 年的前瞻性队列研究，发现Hp 感染没有增加骨质疏松或骨量减少的发生率，但CagA 阳性Hp 感染组的骨质疏松或骨量减少的发生率明显增加。CagA 阳性Hp 感染后，患者发生临床椎体骨折的风险增加[HR=5.27，95%置信区间（2.23，12.63），P＜0.000 1）]，非椎体性骨折的发生率增加[HR=2.09，95%置信区间（1.27，2.46），P＜0.005]，而且CagA 抗体水平与腰椎和股骨的骨密度呈显著负相关。因此认为，CagA 阳性的Hp 菌株感染可能是骨质疏松和骨折的危险因素。Figura等[31]对80 名骨质疏松男性患者和160 名正常男性进行研究，发现两者Hp 感染率没有差异，但骨质疏松组CagA 阳性的检出率更高，而且感染CagA 阳性者的雌二醇水平明显低于感染CagA 阴性者。因此认为CagA 阳性Hp 菌株感染在男性骨质疏松症患者中更为普遍，这些患者会出现全身雌激素水平降低，骨转换增加，CagA 阳性Hp 感染可能是男性骨质疏松的危险因素[31]。Figura 等[31]检测了80 名骨质疏松男性患者和160 名非骨质疏松男性血清Hp 抗体和CagA 蛋白，发现感染CagA 阳性Hp 患者的雌二醇水平显著低于感染CagA 阴性Hp 的患者和未感染患者。可见，在患有骨质疏松症的男性中，CagA 阳性Hp 感染率更高，此类患者的全身雌激素水平降低，骨代谢增加。因此认为，表达CagA 的Hp 感染可能被认为是男性骨质疏松症的危险因素[31]。

2.2 CagA 阳性Hp 感染会导致骨质疏松的间接依据

CagA 是Hp 主要的毒力因子，被认为是引起慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡的主要因素。而萎缩性胃炎和消化性溃疡均被发现可能为骨质疏松的危险因素[32-33]。Kim 等[32]对401 名韩国绝经后妇女进行研究，发现萎缩性胃炎在骨质疏松组的检出率明显高于无骨质疏松组，认为萎缩性胃炎增加韩国老年妇女骨质疏松发生的可能性。Wu 等[34]对27 132 例18 岁以上消化性溃疡组和随机抽取性别、年龄匹配的27 132 例非消化溃疡组进行了风险回归研究，发现溃疡组骨质疏松发生率明显升高。与非溃疡组相比，溃疡组的骨质疏松风险增加了1.85 倍，差异有统计学意义。在代谢方面，研究发现，CagA 阳性Hp 感染会导致维生素B12吸收障碍和雌激素水平的下降[31，35]。而维生素B12缺乏和雌激素下降已被证明是骨质疏松的危险因素[36-37]。这些都是CagA阳性Hp 菌株感染可能是骨质疏松风险因素的间接证据。

骨质疏松已严重危害老年人的生活质量，造成残疾，甚至死亡，早期识别骨质疏松危险因素并进行阻断，是改善预后的重要手段。幽门螺杆菌已感染了全球半数以上人口，若不能明确其是否为骨质疏松危险因素，将导致骨质疏松的防治面临更加严峻的挑战。确定Hp 感染还是CagA 阳性Hp 感染导致骨质疏松是防治的关键，能优化医疗资源配置，尽早对必要的人群行Hp 根治。目前Hp 感染是否为骨质疏松的危险因素仍存在较大的争议，而CagA是Hp 主要的致病因子，其诱发全身炎症的炎症因子可能影响骨质转换而导致骨质疏松。因此CagA阳性的Hp 菌株感染更有可能是骨质疏松的危险因素。然而相关的研究较少，且其中相关机制尚未清楚，仍需要更多的前瞻性随机对照双盲试验进一步探索他们的关系。