2022年国际妇产科联盟关于排卵障碍分类系统的解读

刘敏茵,欧阳振波,李海燕,高天旸*

(暨南大学附属广东省第二人民医院 a.生殖医学中心;b.妇科,广州 510317)

正常的育龄期女性在没有妊娠、非哺乳期或未使用激素类避孕药的情况下,其卵巢会以周期性的方式释放卵母细胞及包绕它的卵丘颗粒细胞,这一过程称之为排卵。正常的排卵需要具有完整且功能正常的下丘脑-垂体-卵巢性腺(hypothalamic-pituitary-ovarian,HPO)轴,其中任何一个环节的功能失调,都可能造成暂时或长期的卵巢功能异常,从而导致排卵障碍[1-3]。排卵障碍的病因和临床表现复杂,如何准确地识别出排卵障碍并进行合理的分类是有效治疗的关键。20世纪70年代,世界卫生组织(world health organization,WHO)基于当时的临床水平及检验技术首次提出了排卵障碍的分类系统,并作为主要的框架沿用至今[4-6]。随着影像学技术、实验室水平及临床研究的不断发展,该分类系统已不再能满足当前临床及研究的需求。为此,国际妇产科联盟(the international federation of gynecology and obstetrics,FIGO)召集了来自六大洲不同领域的专家学者,在经过严格的Delphi过程后,于2022年10月发布了新的排卵障碍分类系统。关于该新的排卵障碍分类系统的共识同时发表在《Fertility &Sterility》、《Human Reproduction》及《International Journal of Gynecology &Obstetrics》三大国际著名杂志上[4-6]。为促进对新的排卵障碍分类系统的认识和应用,现对该分类系统进行解读。

1 既往的分类系统及局限性

1973年WHO首次提出了排卵障碍的分类系统。其根据患者月经表现、促性腺激素水平及雌激素活性将排卵障碍分为三型[4-6]:Ⅰ型为闭经且几乎没有内源性雌激素活性的女性;Ⅱ型是各种月经异常(包括闭经)的女性,但其尿和血清促性腺激素处于正常波动范围,且具有明显的雌激素活性;III型为原发性卵巢功能衰竭(现称为原发性卵巢功能不全,primary ovarian insufficiency,POI)的女性,其尿和血清促性腺激素病理性升高,且内源性雌激素活性低。

1976年WHO提出了另一种排卵障碍的分类方法,即根据血清泌乳素和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)浓度是否升高以及对孕激素激发试验的反应来进行分类[4-6]。Ⅰ型:下丘脑垂体功能衰竭;Ⅱ型:下丘脑垂体功能障碍;Ⅲ型:卵巢功能衰竭;Ⅳ型:先天性或获得性生殖道疾病;Ⅴ型:伴有占位性病变的高泌乳素血症;Ⅵ型:未发现占位性病变的高泌乳素血症;Ⅶ型:无功能性下丘脑/垂体肿瘤。

尽管随着时间的推移,有许多学者对WHO的排卵障碍分类方法进行了修改,但均缺乏科学的讨论,最终也未能达成共识。目前大多数学者所采用的是2004年英国国家卫生与临床优化研究所在其发布的《不孕症调查和管理指南》中所提出的分型[4-6]。Ⅰ型:低促性腺激素和低雌二醇;Ⅱ型:促性腺激素紊乱和正常雌二醇;Ⅲ型:高促性腺激素和低雌二醇。

以上分类方法均依靠激素水平的检测,然而实际上女性体内的激素水平存在一定的波动性,并不完全遵循各种明确的规则。如体重不足的下丘脑性闭经患者的血清黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平通常受到抑制,而FSH水平则在正常范围内[7];多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者的FSH和LH水平通常在正常范围内[8];7%～52%的PCOS患者中存在泌乳素升高[9]。此外,激素水平仅是人体机能发生异常后的反映。因此,根据激素水平进行分类并不能体现任何关于排卵障碍病因的信息,不利于临床实践及研究。

2 指南更新的必要性

近50年来,随着基础/临床研究的逐渐深入、影像技术及检测水平的不断提高,排卵障碍的诊断和治疗已发生了很大的变化,旧的排卵障碍分类系统已不再能满足当前研究及临床的需求。首先,在排卵障碍的定义上。既往认为排卵障碍的女性通常表现为月经稀发、月经不规则或不孕,但实际上有些女性的月经可能正常,偶发性排卵障碍的女性也可能自然妊娠[10]。还有一些影响排卵的新疾病在过去并未纳入到排卵障碍的定义中,如成熟卵母细胞排出障碍的卵泡未破裂黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)[11-12]及黄体期卵泡过早募集的黄体异相(luteal out of phase,LOOP)事件[13]。其次,在检测技术上。约50年前,排卵障碍的诊断完全是基于对月经过少、原发性和继发性闭经的描述,诊断工具仅限于临床观察、双合诊、基础体温、雌激素比色测定和24h尿促性腺激素测定等。目前,影像学、实验室检测及基因组学等已取得了很重大的进步。我们不仅可通过各种影像学检查发现HPO轴及其内分泌腺体的器质性病变(如颅咽管肿瘤、微腺瘤或空蝶鞍综合征等),还可通过基因检测发现排卵障碍相关的基因突变或缺陷(如THADA、INS-VNTR和DENND1A等突变与PCOS有关)[14]。此外,FIGO曾在2011年和2018年提出了非妊娠的育龄期女性异常子宫出血的“PALM-COMIN”分类[15-16],其中就包括了排卵障碍(AUB-O)。该分类系统目前得到了广泛的应用,因此对排卵障碍的分类也提出了新的要求。

3 新指南形成的过程

在新的排卵障碍分类系统制定时,FIGO采用了与制定“PALM-COMIN”分类系统相同的Delphi法。首先成立了一个排卵障碍指导委员会(ovulatory disorders steering committee,ODSC),该委员会由FIGO的月经失调委员会、生殖医学、内分泌和不孕症委员会的成员组成,额外还有一名在全球PCOS联盟中担任领导职务的外部成员。接着,ODSC吸引和确定了46名来自六大洲不同领域的专家学者参与了该分类系统的制定。新分类系统的形成总共经历了五轮Delphi和两次面对面会议。

在第一轮Delphi中,专家们对排卵障碍的定义达成了共识,即排卵障碍是育龄期未妊娠女性正常排卵功能发生的任何改变,并普遍支持建立一个基于共识的分类系统以满足临床、教学和研究的需要。在第二轮Delphi中,所有专家均认同应将慢性与间歇性/偶发性排卵障碍的概念进行区分。绝大部分专家支持按照解剖结构(下丘脑、垂体、卵巢)进行分类,并将PCOS单独进行分类。然而,还有部分概念并未达成共识,如卵巢肿瘤、细菌或病毒感染是否纳入排卵障碍的病因;LH峰缺失是否为垂体性排卵障碍的“功能性”原因,LOOP是否可归为卵巢功能性排卵障碍的表现等。针对这些问题,ODSC设计了第三轮和第四轮Delphi调查,先后同意了将LOOP归为卵巢功能性排卵障碍,将卵巢肿瘤纳入排卵障碍的病因中。在第五轮Delphi中,专家们在排卵障碍对异常子宫出血的影响上未能达成共识。

最终,FIGO建立了一个三级多层(three-level multi-tiered)的排卵障碍分类系统(图1)。新的分类系统与既往的分类系统存在很大的不同。首先,新的分类系统是基于解剖结构(下丘脑、垂体、卵巢)进行的分类,并将PCOS设立为解剖分类之外的另一独立类别。PCOS是育龄期女性最常见的内分泌疾病,也是稀发排卵或无排卵的最常见原因,但其病因并不局限于卵巢,因此对其单独进行分类。基于解剖结构的分类较基于激素测定的分类更精确,也更易获得。其次,新的分类系统增加了具体的病因类别。倘若仅对解剖结构进行分类,不够细化及深入,因此FIGO进一步对影响解剖功能的因素进行了分类。这些因素可通过组织病理学或实验室检测证实,但也可能是医源性或无法测量的功能性疾病。

图1 FIGO排卵障碍分类系统(HyPO-P)图解

4 新指南的具体建议

使用新系统时,首先应评估患者是否存在排卵障碍。排卵障碍并不等于无排卵,患者可能出现偶发的或长期存在的排卵障碍,因此需多加辨别。排卵障碍常表现为月经频率、规律性或经期出血量的改变,甚至闭经及不孕症等。但需注意的是,18岁以下及45岁以上女性,月经异常往往是正常情况。而不孕症的女性可能伴有典型的排卵障碍性月经症状,也有部分女性具有正常的周期性月经出血但没有排卵。如何评估患者是否排卵以及进一步确认排卵障碍至关重要。首先,24～38岁育龄期女性,具有规律的月经周期通常可排除排卵障碍。其次,可通过测量尿液中LH水平判断女性是否排卵。最后,还可选用内分泌学和影像学方法。具体方法因临床情况而异。

在初步评估确定患者存在排卵障碍后即可应用该系统。该系统的一级是一个基于解剖结构(下丘脑、垂体、卵巢)和PCOS的分类。Ⅰ型表示下丘脑(Hypothalamic);Ⅱ型表示垂体(Pituitary);Ⅲ型表示卵巢(Ovarian);Ⅳ型表示PCOS。使用缩写词“HyPO-P”可轻松记住该系统的核心组件。该系统的第二级是已知或可疑的病因,可根据缩写词“GAIN-FIT-PIE(获得-合适的-馅饼)”进行记忆,即包括遗传(Genetic)、自身免疫(Autoimmune)、医源性(Iatrogenic)、肿瘤(Neoplasm)、功能性(Functional)、感染性和炎症性(Infectious/Inflammatory)、创伤和血管(Trauma &Vascular)、生理性(Physiological)、特发性(Idiopathic)、内分泌(Endocrine)。第三级是确定引起或促成排卵障碍的特定疾病。如月经稀发且不规则、溢乳、催乳素升高、MRI显示垂体瘤的患者将被归类为Ⅱ-N型(垂体瘤)。对于月经不规则、稀发、轻度多毛的患者,超声检查至少有一个卵巢明显增大,卵巢体积大于10ml或卵巢有12个以上直径为2～9mm的卵泡,且没有优势卵泡或黄体,可归类为Ⅳ-PCOS型[17]。

5 新指南的意义

新的FIGO排卵障碍分类系统具有以下意义:(1)有利于临床医生对排卵障碍患者的准确识别,并进行更好的管理和诊治;(2)有利于不同临床研究之间的国际比较;(3)有利于对排卵障碍研究的归纳及进一步深入;(4)有利于与异常子宫出血的“PALM-COMIN”的分类系统相结合;(5)有利于教学。

综上所述,新的FIGO排卵障碍分类系统是一个三级多层系统。第一级简称HyPO-P,是基于解剖结构(下丘脑、垂体、卵巢)进行的分类,并将PCOS单独进行分类。第二级是影响解剖功能的不同因素,可使用“使AIN-FIT-PIE(获得-合适的-馅饼)”进行记忆。第三级是具体的诊断疾病。该分类系统首次深入地细化了排卵障碍的病因分类,可以较好地满足当前研究及临床的需求,但对于未来的患者护理是否能从这样一个复杂和重叠的分类系统中受益[18],仍需要经过时间的检验,才能证实其实用性。