达罗他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的成本-效用分析

刘世贤,李顺平,窦蕾,王凯旋,史钊,王瑞雪,朱晓红,宋泽华

[1.山东大学齐鲁医学院公共卫生学院卫生管理与政策研究中心,济南 250012;2.国家卫生健康委员会卫生经济与政策研究重点实验室(山东大学),济南 250012;3.山东大学健康偏好研究中心,济南 250012]

2020年全球癌症统计显示,前列腺癌新发病例超过140万例,死亡超过37万例,是男性第二大常见癌症和第五大癌症死亡原因[1]。与欧美国家比较,我国前列腺癌发病率处于较低水平。前列腺癌初诊病例中80%为局限性前列腺癌,其余为晚期或转移性前列腺癌[2]。1941年以来,雄激素剥夺治疗(androgen-deprivation therapy,ADT)一直是转移性前列腺癌的主要治疗手段,一般可通过双侧睾丸切除术和促黄体生成激素释放激素激动剂或拮抗剂联合或不联合抗雄激素而实现[3]。然而,几乎所有的晚期前列腺癌患者都会对ADT产生耐药,从而进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)[4]。

达罗他胺是新一代雄激素受体抑制剂,与受体结合具有很强的亲和力,拮抗活性较强,具有强大的抗肿瘤效果,已被证实能够显著延长非转移性去势抵抗性前列腺癌的无转移生存期[5]。2021年,达罗他胺通过国家医疗保险(医保)谈判成功进入医保药品目录,用于治疗具有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者。最近,ARASENS试验表明,达罗他胺、ADT和多西他赛联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)的总生存期显著长于安慰药联合ADT和多西他赛(P<0.001),两组患者不良事件发生率相似,中性粒细胞减少症是最常见的3或4级不良事件(adverse events,AEs)[6]。尽管中国临床肿瘤学会[7]、欧洲泌尿外科学会[8]、美国泌尿外科协会[9]尚未将达罗他胺推荐用于mHSPC患者的一线治疗,但ARASENS试验标志着晚期前列腺癌治疗跨入三联疗法时代,患者和临床医生拥有更多的治疗选择。

达罗他胺三联疗法虽然具有良好的有效性和安全性,但较高的国内价格使其成本-效用和可负担性具有一定的挑战。考虑到目前尚无该方案治疗中国mHSPC患者的经济学证据,因此本研究基于我国卫生服务体系的角度构建分区生存模型评估达罗他胺三联疗法治疗mHSPC患者的成本-效用。

1 资料与方法

1.1目标人群及治疗方案 本研究的临床数据来源于ARASENS试验,该试验是一项随机双盲III期临床试验,在全球23个国家的286个中心开展[6]。目标人群年龄≥18岁,东部肿瘤协作组的体能状态评分为0或1,经病理学和影像学诊断为转移性前列腺癌,适合采用ADT联合多西他赛治疗。纳入的1 306例转移性前列腺癌患者以1：1的比例随机接受达罗他胺(600 mg,每天2次)或安慰药,所有患者在随机分配前12周内接受ADT(一种促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂)或睾丸切除术,并接受6周期多西他赛[75 mg·(m2)-1,21 d]治疗,在随机分组后6周内开始使用泼尼松(10 mg·d-1),为预防多西他赛相关的超敏反应和体液潴留,在输液前12、3 和1 h口服地塞米松(8 mg)[6]。疾病进展后,达罗他胺组和安慰药组分别有48.31%和76.15%的患者接受后续治疗[6],本研究假设除使用阿比特龙和恩扎卢胺治疗的患者以外,其他患者均采用最佳支持治疗,具体占比见表1。

表1 模型参数基线值、范围和分布

1.2模型结构 本研究构建分区生存模型进行成本-效用分析,根据mHSPC患者的治疗分期将模型划分为3种健康状态:mHSPC、mCRPC和死亡,见图1。所有患者从mHSPC状态进入模型,随后可进入mCRPC状态或吸收状态。根据给药方案模型周期设定为3周,模拟时限为25年。为确保模拟结果的准确性,对成本和健康效用值进行半周期校正。模型产出包括总成本、质量调整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)和增量成本-效用比(incremental cost-utility ratio,ICUR)。依据《中国药物经济学评价指南(2020)》推荐,本研究成本和效果贴现率采用5%,意愿支付(willingness-to-pay,WTP)阈值采用2021年我国3倍人均国内生产总值(242 928元/QALY)[10]。

图1 3种状态分区生存模型

1.3临床数据 不同健康状态下的患者比例直接从ARASENS试验中相应的K-M曲线获得,当模拟时限超过随访期时,采用参数模型对生存曲线进行外推。首先,采用GetData Graph Digitizer软件(http://www.getdata-graph-digitizer.com/)在ARASENS试验报道的K-M曲线上取点,然后通过stata 15.1版软件进行生存分析,采用5种参数分布进行个体数据重构,包括Exponential分布、Weibull分布、Log-logistic分布、Log-normal分布和Gompertz分布[11],最后,根据赤池信息准则、贝叶斯信息准则并结合视觉检查获得最优拟合分布[12]。对于长拖尾分布,采用更为稳健的Weibull分布进行拟合,4条曲线的最优分布参数见表1,模拟曲线和临床试验报道的K-M曲线见图2。

图2 达罗他胺组和安慰药组的PFS和OS曲线模拟图

1.4成本数据和健康效用值 本研究从我国卫生体系角度开展经济学评价,成本仅考虑直接医疗成本,包括治疗方案成本、化疗住院成本、最佳支持治疗(best support care,BSC)成本、随访成本和不良事件管理成本。成本参数主要来源于药智网(https://www.yaozh.com/)药品中标价均值、当地医疗服务价格和已发表的研究[13-14],所有成本均贴现至2022年价格水平。本研究假设标准ADT方案为亮丙瑞林(每4周3.75 mg)联合比卡鲁胺(50 mg ·d-1)。为计算多西他赛给药量,假设国内患者平均身高和体质量分别为1.64 m和65 kg,因此体表面积为1.72 m2[15]。本研究仅纳入3或4级AEs相关的管理成本,包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、高血压和贫血。由于ARASENS试验未报道健康效用值,因此效用参数来源于已发表文献,达罗他胺参考抗雄激素药物阿比特龙相关的健康效用值[16]。具体成本和效用参数见表1。

1.5情景分析 为探索达罗他胺价格和mCRPC状态的管理方案对成本-效用的影响,本研究假设达罗他胺价格下降10%,20%,30%或40%。此外,假设mCRPC状态的患者全部采用BSC、阿比特龙或恩扎卢胺进行管理,进而测算其对ICUR的影响。

1.6敏感性分析 为评估模型结果的不确定性,本研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素敏感性分析采用各参数的最大值和最小值为上下限计算ICUR以确定对模型具有实质性影响的变量。模型参数的浮动范围根据95%置信区间或基线值±20%;根据《中国药物经济学评价指南(2020)》,贴现率浮动范围为0～8%[10]。单因素敏感性分析结果由龙卷风图呈现。概率敏感性分析采用10 000次二阶蒙特卡洛模拟实现,成本服从Gamma分布,不良事件发生率及健康效用值服从Beta分布。概率敏感性分析结果通过成本-效用可接受曲线呈现。

2 结果

2.1基础分析结果 见表2。达罗他胺组较安慰药组能多获得1.93个QALYs,同时增加成本支出443 434.96元,ICUR值为230 204.49元/QALY,略低于WTP阈值(242 928元/QALY),即达罗他胺、ADT和多西他赛联用较多西他赛联合ADT更具有成本-效用。

2.2情景分析 结果见表3。当达罗他胺价格下降时,ICUR随之下降;当达罗他胺降至当前价格的70%时,ICUR为160 913.13元/QALY,低于2倍人均国内生产总值(161 952元/QALY)。当mCRPC状态采用BSC、阿比特龙或恩扎卢胺进行治疗时,ICUR均低于WTP阈值,其中,当mCRPC状态全部使用恩扎卢胺治疗时,ICUR最低。

表3 情景分析结果

2.3单因素敏感性分析 结果见图3。对研究结果影响较大的参数为mHSPC状态的健康效用值和达罗他胺价格,其中达罗他胺组mHSPC状态的健康效用值对研究结果的影响最大。由于ICUR仅低于WTP阈值12 723.51元/QALY,多个参数均会对模型结果造成实质性的影响,包括mHSPC和mCRPC状态的健康效用值、达罗他胺价格、贴现率。

图3 单因素敏感性分析龙卷风图

2.4概率敏感性分析 结果见图4。成本-效用可接受曲线表示不同意愿支付阈值下,治疗方案具有成本-效用优势的概率。当前价格和WTP阈值下,达罗他胺、ADT和多西他赛联用具有成本-效用优势的概率为63.30%。随着WTP阈值增加,达罗他胺组具有成本-效用优势的概率不断升高,当WTP阈值达到321 000元/QALY,达罗他胺组具有成本-效用优势的概率将超过90%。

图4 2种治疗方案和成本-效用可接受曲线

3 讨论

达罗他胺是第2代非甾体雄激素受体抑制剂,于2021年2月在国内获批用于非转移性去势抵抗性前列腺癌,与现有治疗方案比较,达罗他胺的血脑屏障渗透率更低,与临床相关药物相互作用的潜力有限,中枢神经副作用更少。ARASENS试验表明达罗他胺三联疗法在治疗mHSPC患者方面同样具有显著的临床获益,因此本研究从我国卫生体系的角度评估达罗他胺、ADT和多西他赛联合治疗mHSPC患者的成本-效用。研究结果表明,与ADT联合多西他赛比较,达罗他胺三联疗法能够获得更高的健康收益,但同时成本支出增加,ICUR为230 204.49元/QALY,是一种具有成本-效用优势的治疗方案。由于ICUR略低于WTP阈值,各状态健康效用值、达罗他胺价格等多个参数均会在一定程度上影响模型的稳健性。概率敏感性分析显示,在当前价格和WTP阈值下,达罗他胺三联疗法具有成本-效用优势的概率为63.30%。

根据中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南,多西他赛、醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺与ADT联用均已被推荐用于mHSPC患者一线治疗[7]。现有经济学证据显示,多西他赛或恩扎卢胺联合ADT较ADT不具有成本-效用优势[4,13,17];相比于多西他赛联合ADT,阿比特龙联合ADT疗效相当,但成本更高,不具有成本-效用优势[14]。此外,SUNG等[18]综合比较5种mHSPC治疗方案的成本-效用,基于美国支付方角度,恩扎卢胺联合ADT具有成本-效用潜在优势,醋酸阿比特龙联合ADT是患者首选治疗方案。目前,国内获批的第2代雄激素受体抑制剂(恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺)均已通过国家医保谈判大幅降价后进入医保药品目录,考虑到此类药物作用机制相同且适应证相似,多角度综合比较其成本-效用值得进一步探讨。

本研究尚有一定的局限性:①由于ARASENS试验未报道原始生存数据,故本研究采用参数分布进行拟合外推,可能会对模型结果造成一定偏倚;②目前国内尚无前列腺癌治疗方案相关的健康效用值,本研究参考国外患者的偏好数据,敏感性分析发现健康效用值对模型稳健性影响最大,研究结果仍需国内偏好证据进一步验证;③本研究仅考虑3或4级AEs相关的管理成本,在一定程度上低估治疗方案的成本;④根据ARASENS试验所报道的后续治疗占比,本研究假设mCRPC状态的管理方案仅包括醋酸阿比特龙、恩扎卢胺和最佳支持治疗,与临床实际用药可能有所差异。

综上所述,在当前价格和WTP阈值下,达罗他胺、ADT和多西他赛联用在治疗mHSPC患者方面较ADT和多西他赛联用具有成本-效用优势。