氟替美维吸入粉雾剂治疗中重度慢性阻塞性肺疾病的快速卫生技术评估*

胡涵硕,王卓,柴双,展敬伦,刘晓东

(1.中国医科大学附属盛京医院药学部,沈阳 110004;2.中国医科大学药学院第二临床药学教研室,沈阳 110001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是高致残率与高致死率的呼吸系统疾病,被世界卫生组织《非传染性疾病2030倒计时》报告重点关注。然而我国临床对于COPD用药仍有不规范之处,COPD死亡率居高不下,社会经济负担加重。有研究统计我国17省份三级医院COPD治疗成本,患者平均疾病负担为20 107.58元/年[1],接近同期人均可支配收入,加强基层稳定期管理的呼声不断涌现[2]。

氟替美维为慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD指南)[3]推荐的COPD常用维持药物,由吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂/长效胆碱能受体拮抗剂(inhaled corticosteroid/long-acting β2agonist/long-acting muscarinic antagonists,ICS/LABA/LAMA)三类药物组成。2019年进入中国市场,2021版《中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南(修订版)》首次将三联疗法纳入多症状高风险患者的初始治疗方案。一项针对1 904例患者的回顾性研究指出,在中重度COPD 急性加重后及时启用氟替美维可明显遏制病情恶化并降低医疗费用[4]。

已有文献对乌美溴铵/维兰特罗吸入粉雾剂进行快速卫生技术评估,但未纳入与三联药物的比较,结果具有一定的局限性[5]。随着氟替美维在我国推广应用,各级医疗机构对其较常用二联或开放三联药物的安全性、有效性和经济性仍存在不同见解,故笔者基于快速卫生技术评估方法,分析氟替美维治疗中重度COPD患者的收益与风险,以期为临床治疗药物选择及医疗机构遴选新药等卫生决策提供证据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①研究对象:中重度COPD患者。②干预措施:治疗组患者使用氟替美维吸入粉雾剂。③对照措施:对照组患者使用LAMA/LABA、ICS/LABA或开放三联吸入制剂。④结局指标:a.有效性指标,如中重度急性加重发生率;第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)变化量;生活质量评估,如圣乔治呼吸问卷(St George's res piratory questionnaire,SGRQ)、过度呼吸困难指数(transition dyspnea index,TDI)等;b.安全性指标,如不良事件、严重不良事件(serious adverse event,SAE)、特殊关注不良事件、死亡率等;c.经济学指标,如增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)等。⑤研究类型:世界各国或各地区发表的卫生技术评估报告(health technology assessment,HTA)、系统评价(systematic review,SR)/Meta分析、药物经济学研究。

1.1.2排除标准 ①非中、英文的期刊文献;②结局指标不明确的文献;③无法获得全文或研究类型不符合的文献;④重复发表的文献。

1.2检索策略 计算机检索各国HTA及PubMed、Cochrane Library、Embase、ScienceDirect、Medline、CNKI、WanFang Data。英文检索词:fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol,“Pulmonary Disease,Chronic Obstructive”,systematic review,Meta analysis,economic,cost。中文检索词:糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗、慢性阻塞性肺疾病、荟萃分析、Meta分析、系统评价、经济、成本、费用。检索自建库至2022年4月的文献,HTA报告语言不限,期刊文献语言为中文或英文。以Embase为例,检索策略依次为:①'chronic obstructive lung disease'/exp;②('chronic obstructive lung disease' OR 'pulmonary disease,chronic obstructive' OR 'chronic obstructive pulmonary disease*' OR 'coad' OR 'copd' OR 'chronic obstructive airway disease' OR 'chronic airflow obstruction'):ti,ab,kw;③ 步骤①OR步骤②;④('fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol' OR 'trelegy ellipta')/exp;⑤('fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol' OR 'ff/umec/vi' OR 'trelegy ellipta' OR 'trelegy'):ti,ab,kw;⑥ 步骤④OR步骤⑤;⑦('systematic review' OR 'meta analysis' OR 'cost' OR 'economic'):ti,ab,kw;⑧ 步骤③AND步骤⑥ AND步骤⑦。

1.3文献筛选与数据提取 由2名研究者依据检索策略独立进行文献筛选,确定检索结果并阅读文献题名与摘要。初筛后阅读全文,确认最终纳入文献。2名研究者使用预先设计的汇总表格独立提取关键信息与数据,意见不一致时咨询第3名研究者。

1.4质量评价 由2名研究者独立对纳入研究进行质量评价。采用HTA checklist[6]评价HTA报告质量。采用AMSTAR 2(Assessment of Multiple Systematic Reviews 2)量表[7]与PRISMA-NMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses-Network Meta-Analysis)量表[8]评价SR/Meta分析和网状Meta分析。采用QHES(Quality of Health Economic Studies)质量评价工具[9]与CHEERS 2022报告标准共识(Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022)清单[10]评估经济学研究。

1.5证据分析 根据文献类型,对结论进行定性分析或描述性评价。如果某项结局指标被多篇文献报告,则依据文献质量、发表时间、患者例数等选取最佳数据。结局指标使用相对危险度(risk ratio,RR)、均数差(mean deviation,MD)、风险比率(hazard ratio,HR)等表示,统计学检验水平α=0.05。

2 结果

2.1文献检索结果 初步检索得到文献398篇,HTA报告10篇,去除重复文献后阅读标题与摘要,获得文献59篇,阅读全文进行复筛,最终纳入文献18篇,包含HTA报告4篇[11-14],SR/Meta分析7篇[15-21],药物经济学研究7篇[22-28]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献的基本特征与质量 4篇HTA报告与7篇SR/Meta分析比较氟替美维与二联或开放三联药物的有效性和安全性,7篇经济学研究分析氟替美维的成本效果优势。IQWiG-HTA与NICE-HTA中的经济学研究因内容简短、与本文评估方向存在差异而排除在外。所有纳入研究基本特征及质量评价见表1—3。

表1 纳入HTA报告文献的基本特征及质量

HTA checklist包含17项评估标准,IQWiG-HTA[11]质量等级为高,FDA-HTA与NICE-HTA[12-13]质量中等;HAS-HTA[14]质量较低,总体HTA报告质量等级较好。AMSTAR 2量表包括16项条目,2篇外文SR/Meta文献质量等级为高[15,21],1篇中文Meta分析未满足“条目2、10、16”,质量等级为极低[17]。

PRISMA-NMA量表共32项条目,4篇网状Meta分析[16,18-20]符合项目数为30～31,故SR/Meta分析总体质量较好。根据CHEERS 2022量表28项评估条目,评价经济学研究结构完整性,7篇平均达标占比为93.4%,QHES量表质量评价均分超过75分,所纳入药物经济学研究总体质量较好。

表2 纳入SR/Meta分析文献的基本特征及质量

2.3有效性评价

2.3.1中重度急性加重发生率 纳入HTA报告3篇[12-14],SR/Meta分析7篇[15-21]。FDA-HTA显示氟替美维(FF/UMEC/VI)组与FF/VI、UMEC/VI组比较,中重度急性加重以及单独严重急性加重的发生率显著降低(P<0.001)[13],IQWiG-HTA、HAS-HTA证实氟替美维较上述两组可降低急性加重率[11,14]。但Meta分析显示氟替美维改善COPD患者急性加重发生与ICS/LABA差异无统计学意义(P=0.11)[17](图2)。

2.3.2FEV1变化量 纳入HTA报告3篇[12-14],SR/Meta分析6篇[15-19,21]。NICE-HTA显示氟替美维与ICS/LABA比较,FEV1较12月前基线水平明显上升(P=0.001 0)[12],FDA-HTA、HAS-HTA显示与FF/VI、UMEC/VI组在52周时比较,氟替美维较基线水平分别提升97与54 mL(P<0.001)[13-14]。HAS-HTA指出经24周与52周的治疗后,氟替美维均显著优于BUD/FOR组对FEV1的影响(P<0.001)[14],Meta分析同样证实三联药物的治疗优势(P<0.001)[15](图3)。

2.3.3SGRQ评分 纳入HTA报告4篇[11-14],SR/Meta分析6篇[15-18,20-21]。IQWiG-HTA显示氟替美维与UMEC/VI组比较,评分差异有统计学意义,提示好转[RR=1.22,95%CI=(1.08,1.37),P<0.001][11]。FDA-HTA显示氟替美维疗效优于FF/VI、UMEC/VI组,较52周前基线水平均降低1.8分(P<0.001)[13],HAS-HTA显示对比BUD/FOR组降低2.2分(P<0.001),在SGRQ分值改善≥4分的患者中作用更为明显[14]。Meta分析结果证实与 ICS/LABA比较,氟替美维更具优势(P<0.001)[17]。但NICE-HTA提示改善≥4分患者数在治疗12月后增加明显,表明三联疗法具有长期益处[12](图4)。

图4 氟替美维组与对照组SGRQ分值变化的森林图

2.3.4TDI 纳入HTA报告[11-14]和SR/Meta分析[15-18]各 4篇。NICE-HTA指出,氟替美维与ICS/LABA比较,TDI分数与52周前基线水平差异无统计学意义[MD=0.25,95%CI=(-0.03,0.52),P=0.08][12],FDA-HTA、IQWiG-HTA提示相同结论[11,13]。HAS-HTA和Meta分析结果显示,与ICS/LABA或开放三联组比较,氟替美维组TDI分数在治疗24周时升高,但综合所有时间后的结果差异无统计学意义[MD=0.29,95%CI=(0.15,0.44),P=0.82][15]。

2.3.5其他评价指标 关于治疗后首次出现中重度恶化事件时间方面,纳入HTA报告[12]和SR/Meta分析[17]各1篇。FDA-HTA报告指出氟替美维显著优于FF/VI、UMEC/VI两组[vs.FF/VI:HR=0.85,95%CI=(0.80,0.91),P<0.001;vs.UMEC/VI:HR=0.84,95%CI=(0.78,0.91),P<0.001][13]。

由于GOLD指南禁止血嗜酸性粒细胞数<100· μL-1的患者使用ICS[3],NICE-HTA报告单独进行讨论,将嗜酸性粒细胞数<200 μL-1认为是低嗜酸性粒细胞计数,反之则认为是高嗜酸性粒细胞计数[12],总体与4项亚组结果表明氟替美维在不同患者人群均具有显著优势(图5)。网状Meta分析显示在嗜酸性粒细胞计数高的患者中,三联药物较LAMA/LABA显著降低中重度COPD风险[RR=0.43,95%CI=(0.32,0.57),P<0.05][19]。

图5 氟替美维与对照药在不同嗜酸性粒细胞计数患者中引起中重度恶化风险的森林图

2.4安全性评价

2.4.1不良事件 纳入HTA报告[12-13]和SR/Meta分析[17,21]各2篇。与ICS/LABA、ICS/LABA+LAMA比较,氟替美维未增加不良事件发生风险(P=0.67)[12,17]。FDA-HTA指出虽然P>0.05,氟替美维的不良事件却高于FF/VI 组[13]。

2.4.2严重不良事件 纳入HTA报告3篇[11-13],SR/Meta分析5篇[15,17-19,21]。IQWiG-HTA、NICE-HTA指出氟替美维与ICS/LABA+LAMA或ICS/LABA的SAE差异无统计学意义[11-12]。FDA-HTA对比氟替美维和UMEC/VI组,前者全因死亡率(包含SAE发生率)下降28.6%[13]。三联药物与ICS/LABA比较,治疗并未显著增加总体SAE风险(P=0.30)[15]。

2.4.3特殊关注不良事件 纳入HTA报告2篇[11-12],SR/Meta分析4篇[15,19-21]。三联药物与ICS/LABA、LAMA/LABA的心血管SAE风险差异无统计学意义(P>0.05)[12,15,19]。肺炎方面,NICE-HTA得出氟替美维与ICS/LABA差异无统计学意义(P=0.43)[12]。IQWiG-HTA显示氟替美维与FF/VI+UMEC组肺炎发生率差异无统计学意义,但较UMEC/VI组明显升高[11]。日本亚组的Meta分析提示三联药物肺炎事件较LAMA/LABA显著增加(P=0.002)[21]。

2.4.4死亡率 纳入HTA报告3篇[11-13],SR/Meta分析2篇[19-20]。IQWiG-HTA显示氟替美维与FF/VI+UMEC组的全因死亡率差异无统计学意义,但较UMEC/VI明显降低[HR=0.43,95%CI=(0.21,0.85),P=0.016][11]。FDA-HTA报告治疗52周时,氟替美维分别较UMEC/VI、FF/VI组全因死亡率降低27.7%,11.3%[13]。网状Meta分析结果显示,三联药物与LAMA/LABA、ICS/LABA的死亡风险差异无统计学意义(P>0.05)[19]。总体安全性比较见图6。

图6 氟替美维组与对照组安全性比较的森林图

2.5经济学评价 纳入经济学研究7项[22-28],均以医疗服务体系的视角对氟替美维进行成本效果分析。4项使用GALAXY及衍生分析模型,3项使用Markov模型。以生存年数(life years saved,LYs)、质量调整生命年(quality-adjusted life years,QALY)作为健康干预指标,ICER作为结局指标。

SCHROEDER等[23]基于西班牙医疗保健系统的3年时限研究显示,与BUD/FOR比较,每获得1 QALY的ICER为642欧元。当公众ICER阈值为30 000欧元时,氟替美维对于有加重风险的COPD患者更具成本效果优势。由英国医疗服务体系角度进行的3项终生期限研究[22,24,28]指出,氟替美维较BUD/FOR增加0.764 LYs与0.492 QALYs,每提升1 QALY获得的ICER为3 357英镑[95%CI=(1 816,5 194)]。与FF/VI或UMEC/VI比较,提供额外0.296,0.145 LYs和0.275,0.118 QALYs。ISMAILA等[27]基于加拿大医疗保健系统角度,与FF/VI或UMEC/VI在整个生命周期内比较,氟替美维增量成本较低,增加LYs和QALYs并减少中重度恶化。每获得1 QALY的ICER为18 989加元。BALMACEDA等[26]从智利公众卫生系统出发,氟替美维与FF/VI在25年周期内ICER为10 076 美元/QALY,成本效果在国内生产总值(gross domestic product,GDP)阈值之下。

ZHOU等[25]基于中国医疗保健系统角度的研究指出,门槛为2020年中国人均GDP(72 447元)时,氟替美维和BUD/FOR组14年的治疗费用分别为199 765和173 030元,有效率分别为8.54 QALYs和7.73 QALYs。概率敏感性分析表明,在支付意愿阈值(38 000元)下,氟替美维与BUD/FOR相比具有成本效果。此外,随着支付意愿的增加,成本效果优势明显增加。

3 讨论

三联疗法已纳入多国COPD治疗指南或策略中[3,29-31],用于呼吸困难、需要进一步治疗和有高恶化风险的患者,并被认为比ICS/LABA或LAMA/LABA疗效更优。单吸入器三联药物的出现,有效解决患者操作多种吸入装置的给药困境。有研究针对9 942例患者开展1年随访,氟替美维组依从性是开放三联组的2倍,且坚持使用人数明显多于后者(35.7%vs.13.9%,P<0.001)[32]。

通过快速卫生技术评估得出以下结论:有效性方面,氟替美维降低中重度急性加重发生率优于临床常用二联药物,较LABA/LAMA优势更明显,同时显著改善FEV1,以及降低SGRQ评分延缓治疗后首次出现中度或重度恶化时间,但未显著提升TDI分数。

安全性方面,氟替美维的不良事件、SAE、心血管特殊不良事件和死亡率与二联或开放三联药物比较差异无统计学意义。值得注意的是,有研究指出氟替美维较LAMA/LABA增加肺炎风险[11,21],但降低合并肺炎或严重肺炎患者加重风险[33]。不同地区的亚组分析显示,亚洲及北美患者出现与肺炎发生相关的ICS类效应,西欧患者尚未出现[34-35]。这提示氟替美维肺炎风险与地区或人种的潜在关联性,需进行更多研究验证其结论可靠性。

经济性方面,中国及欧美研究均证实氟替美维具有成本效果优势,在不同ICER阈值下较二联治疗药物增加LYs、QALY明显。针对中国的研究显示,在支付意愿阈值为38 000元时氟替美维与BUD/FOR相比具有良好成本效果优势。虽然经济性评价受各国医疗保健政策影响较大,但研究均指出在总成本略有上升时,氟替美维便可增加相关成本效果指标并降低中重度急性发病率。氟替美维于2020年底纳入我国国家医保目录,2021年价格由900元降至239元,对比文献中ICER阈值已具有成本效果优势,在药品带量采购政策中优势将进一步显现。

本文数据主要来自全球大型RCT项目FUFIL和IMPACT,但真实世界的研究证据同样不应忽视。有针对超过130 000例患者为期1年的观察性研究发现,除频繁加重或嗜酸性粒细胞数升高的患者外,三联疗法在预防COPD严重加重[HR=1.04,95%CI=(0.79,1.37),P>0.05][36]或者降低全因死亡率[HR=1.17,95%CI=(1.04,1.31),P<0.05][37]方面并未优于双支气管扩张剂。故对于无哮喘诊断或严重气流阻塞的患者,发生严重肺炎概率较低的LAMA/LABA方案更为可取。

本研究存在的局限性:纳入研究有限且部分未进行发表偏倚分析与敏感性分析;SR/Meta分析与经济学研究均为英文,对结果全面性可能造成影响;BOURDIN等[34]的网状Meta分析间接比较氟替美维与同类药物布地格福,二者在降低急性加重率、改善肺功能与生活质量方面疗效相当,但缺乏直接证据,有必要开展单吸入器三联药物直接对比的临床研究。

综上所述,基于当前证据,氟替美维与临床常用药物比较,治疗中重度COPD时可降低急性加重风险,改善患者肺功能及生活质量,且不增加除肺炎外不良反应的发生率,在我国具有较好的经济性。但与同类单吸入器三联药物有待开展进一步高质量研究,以便为临床优化氟替美维治疗COPD的定位提供更加充足的决策证据。