口服非甾体抗炎药临床镇痛综合评价与遴选标准专家共识*

江西省卫生健康委员会药政食品处,江西省药学会,江西省医学会疼痛学分会,江西省医学会药物临床研究与评价学分会,江西省整合医学学会药物临床研究与评价学分会,南昌大学第一附属医院

非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)具有抗炎、解热、镇痛、抗血小板作用,被广泛应用于治疗发热、急慢性疼痛、炎性疾病、风湿免疫性疾病和预防血栓形成等,是全球使用最广泛的药物种类之一[1]。NSAIDs品种繁多,查阅中外文献,笔者尚未发现有针对口服NSAIDs的统一标准且完善的评价与遴选体系。根据国家卫生健康委员会《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知(2019)》[2]以及《关于规范开展药品临床综合评价工作的通知(2021)》[3]等相关文件的工作部署,依据《英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南:成人类风湿关节炎的管理》[4]《中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南(2020年版)》[5]《强直性脊柱炎/脊柱关节炎患者实践指南(2020版)》[6]《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[7]《中国骨科手术加速康复围手术期疼痛管理指南》[8]等权威指南及药品说明书等资料,参照国家卫生健康委员会办公厅发布的《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》[3]的要求,江西省卫生健康委员会药政食品处、江西省药学会、江西省医学会疼痛学分会、江西省医学会药物临床研究与评价学分会、江西省整合医学学会药物临床研究与评价学分会组织、江西省医学会风湿病学分会、骨科分会专家共同制定《口服非甾体抗炎药临床镇痛综合评价与遴选标准专家共识》(以下简称《共识》),为医疗机构评价、遴选临床镇痛常用口服NSAIDs提供基本原则、评价技术与方法及量化记录表,为医疗机构制定本机构《基本用药供应目录》和《药品处方集》提供技术参考。

1 《共识》制订流程

1.1《共识》专家组 由南昌大学第一附属医院、江西省卫生健康委员会药政食品处、江西省药学会、江西省医学会疼痛学分会、江西省医学会药物临床研究与评价学分会、江西省整合医学学会药物临床研究与评价学分会组织、江西省医学会风湿病学分会、骨科分会专家组成,具体见《共识》专家组名单。

1.2利益冲突管理 《共识》编写成员均签署了“利益冲突声明书”,声明“无利益冲突”,不会成为《共识》制定的偏倚来源。

1.3适用范围 《共识》适用于各级医疗机构对临床镇痛常用口服NSAIDs的药品临床综合评价与遴选。在使用《共识》的量化指标评价药品时,应当注意药品相关信息的变化情况,当某些药品出现如新入选《国家基本药物目录》《国家医保目录》或《国家谈判药品目录》,新增适应证,或有新的指南推荐,或出现更高级别循证证据等情况,则需要进行相应的动态调整。

1.4《共识》制订步骤与方法

1.4.1工作组织管理 《共识》分为草案撰写、省内专家库反馈、共识专家组修订、审稿会修订及反馈汇总修订6个环节。首先,执笔人依据《江西省药品临床综合评价管理章程》的要求,拟定共识的主题与范围,管理利益声明,监督共识制定过程,批准推荐意见等,确定纳入文献的人群、干预措施、对照和结局(participants,interventions,comparisons,outcomes,PICO),对于没有确切证据或争议问题通过德尔菲法达成共识意见;其次,省内专家指导组邀请江西卫生健康委员会药政食品处、江西省药学会、江西省医学会疼痛学分会、江西省医学会药物临床研究与评价学分会、江西省整合医学学会药物临床研究与评价学分会组织、江西省医学会风湿病学分会、江西省医学会骨科分会、江西省药品临床综合评价专家库,包括药品政策、药事管理、循证药学、临床医学、临床药学、临床药理、药物经济学、数理统计专业领域的37位专家对草案进行反馈;再邀请来自全国的医疗机构药学部门及高等院校的28位专家,通过4轮电子版反馈并召开审稿会修订初稿,形成了相对系统的镇痛常用口服NSAIDs药品临床综合评价与遴选标准。

1.4.2相关证据检索与评价 检索内容:医疗机构药品评价、遴选原则、流程、标准、方法等。类型:①指南、共识;②由卫生行政部门、行业协会、学术组织或科研机构发布的文件;③药品说明书;④来源于数据库的研究文献(包括方法介绍或研究、以及有参考价值的综述)。排除重复发表或原文无法获取的文献。语言:中文、英文。检索范围:①中、英文文献数据库:PubMed、The Cochrane Library、Embase;万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库和中国国家知识基础设施(China National Knowledge Infrostructure,CNKI),检索时限均从建库开始至2022年8月;②指南数据库:美国国立临床诊疗指南数据库、国际指南协作网、循证医学数据库、英国国家卫生与临床卓越研究所;③官方网站:国际和各国卫生行政部门、国家药品监督管理局或相关行业协会官方网站。

1.4.3纳入评价的口服NSAIDS药物 依据共识专家组建议,《共识》纳入评价的口服NSAIDs应符合以下条件:已在中国上市代表各种不同作用机制的原研药物,且2021年在江西省各大三级甲等综合医院临床口服镇痛使用金额排名前6名的药品,提交专家组讨论后,将6个口服NSAIDs纳入评价与遴选,见表1。

表1 纳入评价的口服NSAIDs

1.4.4评价和遴选维度及赋分 《共识》参考循证研究结果,结合中国国情,运用多属性评分工具,建立包含安全性、有效性、经济性、可及性、创新性、适宜性6个维度的药品评价与遴选标准,采取百分制评分法,具体细则及赋分标准见表2。

表2 口服NSAIDs评价与遴选维度及细则

2 评价与遴选标准

2.1安全性评价 主要从药品的不良反应分级或不良事件通用术语标准-中文(common terminology criteria for adverse events,CTCAE-V5.0)分级、特殊人群、药物相互作用、毒理学、用药警示、消化道不良事件风险、出血风险、心血管风险8个方面进行考察。安全性评价的具体内容、赋分标准和参考资料来源见表3。

表3 安全性评价细则及赋分标准

2.1.1不良反应分级或CTCAE分级 NSAIDs严重不良反应主要表现为消化系统的胃肠道出血、肝衰竭;心脑血管系统的室颤、心搏停止、脑血管意外、肺动脉栓塞;皮肤系统的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症等。根据药品说明书中“不良反应发生率”,参照CTCAE-V5.0,以不良反应症状最严重的发生率作为评估基线,6种药物都有引起Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等严重不良反应的可能,属于CTCAE 4或5级,发生率均<0.1%,得分均为4分。

2.1.2特殊人群 说明书明确提及可适用于儿童的仅有布洛芬缓释胶囊,得0.5分;其余5种药物均无相关安全性资料,得0分。对于老年人群,布洛芬缓释胶囊和艾瑞昔布片慎用,得0.5分;美洛昔康片推荐了相应使用剂量,得1分;其余3种药物均可在老年人群中使用,得2分。对于妊娠期妇女,布洛芬缓释胶囊禁用,艾瑞昔布片不推荐使用,均得0分;其余4种药物均有一定用药限制,得0.5分。6种药物在哺乳期均不推荐使用,得0分。肝功能不全者不建议使用艾瑞昔布片,得0分;其余5种药物对于中度肝功能损害者需要调整剂量、重度肝损者不建议使用,均得1分。肾功能不全者不建议使用艾瑞昔布片,得0分;其余5种药物对于重度肾功能不全者不建议使用,均得1分。

2.1.3药物相互作用 药物相互作用不考虑与同类药品(包括阿司匹林、对乙酰氨基酚)直接同时使用的情况。美洛昔康片明确不推荐与锂剂、较高剂量甲氨蝶呤合用,布洛芬缓释胶囊可使地高辛、甲氨蝶呤、口服降血糖药物的血药浓度增高,不宜同用,以上2药均得1分;艾瑞昔布片未系统研究与其他药物的相互作用,得1分;塞莱昔布胶囊、依托考昔片、双氯芬酸钠缓释片与CYP2C9抑制药或诱导剂、利尿药等药物合用时,需要调整剂量,均得2分。

2.1.4毒理学及用药警示 布洛芬缓释胶囊未提及毒理学研究,得0分;艾瑞昔布片有生殖毒性,致癌性实验尚未完成,得0.5分;塞来昔布胶囊、依托考昔片、美洛昔康片、双氯芬酸钠缓释片均可导致胎儿动脉导管过早闭合,但未发现有致癌作用,得0.5分。

塞来昔布胶囊、艾瑞昔布片禁用于对磺胺过敏者,得0分;双氯芬酸钠缓释片含有蔗糖、钠,对果糖不耐受、葡糖糖吸收不良及限制钠盐摄入者慎用,得0分;布洛芬缓释胶囊含蔗糖,蔗糖不耐受者使用前应咨询医师,得0分;依托考昔片对缺血性心脏病、外周动脉疾病和(或)脑血管病(包括冠状动脉旁路移植术或血管成形的患者)有用药警示,得0分;美洛昔康片无特殊用药警示,得1分。

2.1.5消化道不良事件和出血风险 消化道不良事件是NSAIDs主要的不良反应之一,有研究显示使用NSAIDs>3个月的患者,内镜下常见有明显的小肠黏膜损伤[9-11]。与非选择性NSAIDs相比,服用环氧化酶-2(cyclooxygenase,COX-2)抑制药(塞来昔布、美洛昔康、依托考昔等)患者发生上消化道穿孔、溃疡和出血的频率较少,且因消化道不良事件而停药的比例较低[12-15]。相关的指南和专家共识也提出,消化道事件高危患者如需口服NSAIDs,建议使用选择性COX-2抑制药或非选择性NSAIDs联合质子泵抑制药(proton pump inhibitors,PPIs)[5,16-17]。但是,NSAIDs诱导的下消化道不良事件不能通过PPIs预防[18]。多项研究证实,与联用或不联用PPIs的非选择性NSAIDs相比,高选择性的COX-2抑制药(塞来昔布)的消化道不良事件较少[19-21]。非选择性NSAIDs通过作用于COX-1减少血栓素A2的生成,影响血小板聚集功能,可能增加术中及术后出血风险。而选择性COX-2抑制药对血小板功能影响较小[22-25],如塞来昔布和依托考昔,不会显著增加术中、术后出血或失血的风险[26]。

根据对COX-1/2半数抑制浓度的比值进行分类,塞来昔布、依托考昔为特异性的COX-2抑制药,对COX-1基本无抑制作用,全消化道风险较低[19-21],塞来昔布得3分,但在MEDAL研究中[27],依托考昔与双氯芬酸相比,并未证实下消化道并发症减少,依托考昔得2分;以上2药对血小板功能没有影响,在出血风险方面均得3分。美洛昔康、艾瑞昔布为选择性COX-2抑制药,对COX-1仍有一定抑制作用,且对血小板也有一定影响,在消化道和出血风险方面均得2分。双氯芬酸钠、布洛芬为非选择性NSAIDs,消化道事件风险较高,同时对血小板功能也产生可逆性影响,在消化道与出血风险方面均得1分。

2.1.6心血管不良事件风险评估

(1)心功能 一项欧洲嵌入式病例对照研究显示[28],23种传统NSAIDs和2种选择性COX-2抑制药对心力衰竭(心衰)入院患者的风险存在差异,参评药物中依托考昔、双氯芬酸钠和布洛芬均增加了患者心衰入院的风险。结合药品说明书,依托考昔片不可用于心功能Ⅱ-Ⅳ级患者,其他5种药物均禁用于重度心衰患者。综上,依托考昔片、双氯芬酸钠缓释片、布洛芬缓释胶囊有明确的心力衰竭风险,得0分;塞来昔布胶囊、美洛昔康片、艾瑞昔布片得0.5分。

(2)血压 参考药品说明书,依托考昔片比其他5种药物更容易引起较严重的高血压,未得到充分控制的高血压患者不得使用,得0分;其余5种NSAIDS类药物可导致新发高血压或使已有的高血压加重,已确诊高血压患者不建议使用,均得0.5分。

(3)血栓事件 相关研究证明,非选择性NSAIDs与COX-2抑制药在卒中、心血管疾病死亡等方面风险相似[29-31],6种药物说明书均明确提示可能导致严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中等致命风险,故均得0分。

安全性评价综合得分见表4,塞来昔布胶囊得分最高为18分,布洛芬缓释胶囊得分最低为10.5分。

表4 口服NSAIDs安全性评价得分

2.2有效性 《疼痛诊疗学》第4版[32]中对疼痛的定义包括慢性非癌性疼痛、急性疼痛、神经病理性疼痛、癌性疼痛,但NSAIDs对神经病理性疼痛效果不佳,故只纳入慢性非癌性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛3种疼痛类型进行有效性评价,具体内容和赋分标准见表5。

表5 有效性评价细则及赋分标准

《英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南:成人类风湿性关节炎的管理》[4]《癌症疼痛诊疗规范(2018年版)》[33]均推荐NSAIDs用于治疗类风湿关节炎、癌症疼痛,各药均得3分。依据《中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南(2020年版)》[5]《强直性脊柱炎/脊柱关节炎患者实践指南(2020版)》[6]《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[7]《中国骨科手术加速康复围手术期疼痛管理指南》[8],在骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、围手术期(手术前和手术后)[8,23-34]镇痛中,均可口服以选择性COX-2抑制药为主的NSAIDs,但双氯芬酸钠和布洛芬等非选择性NSAIDs不常规推荐用于术前预防性镇痛,故这2种药物在术前镇痛方面不得分,其余均得2分。《腰椎间盘突出症诊疗指南(2020年)》[35]将NSAIDs作为镇痛的II级推荐,各药均得1.5分。《带状疱疹相关性疼痛全程管理专家共识(2021年)》[36]推荐尽早使用NSAIDs以减轻炎症引起的感受性疼痛,各药均得1分。《慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识(2018)》[37]将NSAIDs作为治疗此类轻中度疼痛的一线用药,各药均得1分。

有效性评价综合得分见表6,双氯芬酸钠缓释片和布洛芬缓释胶囊得分17.5分,其余4种药物得分19.5分。

表6 口服NSAIDs有效性评价得分

2.3经济性 经济性评价包括日均治疗费用和国家医保目录是否纳入两方面,具体内容和赋分标准见表7。因各NSAIDs治疗剂量不同,日均治疗剂量参考各药品说明书中治疗骨关节炎的常规推荐剂量,药品价格参考江西省招采平台挂网价格。

表7 经济性评价细则及赋分标准

经济性评价综合得分见表8,艾瑞昔布得分最低(3分),双氯芬酸钠缓释片得分最高(9分)。

表8 口服NSAIDs经济性评价得分

2.4可及性 可及性从可获得性、基本药物、全球使用情况和生产企业状况等4个方面进行评价,赋分标准和依据来源见表9,可及性评价综合得分见表10。

表9 可及性评价细则及赋分标准

表10 口服NSAIDs可及性评价得分

2.5创新性 创新性从是否作为创新药上市,以及是否为国内自主研发两方面进行评价,赋分标准见表11。

表11 创新性评价细则及赋分标准

创新性评价综合得分见表12,其中艾瑞昔布片为国家1类新药,总分为4分,其余5种药物均为国外上市的原研药。

表12 口服NSAIDs创新性评价得分

2.6适宜性 适宜性包括药品技术特点适宜性和药品使用适宜性两方面,评价细则及赋分标准见表13。

2.6.1靶点特异性 根据对COX-1/2 半数抑制浓度的比值进行分类:塞来昔布、依托考昔为特异性的COX-2抑制药,得3分;美洛昔康、艾瑞昔布为选择性的COX-2抑制药,对COX-1也有一定抑制作用,得2分;双氯芬酸钠、布洛芬为非选择性的COX抑制药,得1分。

2.6.2储存条件 美洛昔康片、艾瑞昔布片遇光可能不稳定,需常温、密封、遮光保存,得1.5分;其余4种药物均得2分。

2.6.3药品有效期 塞来昔布胶囊、依托考昔片、美洛昔康片、布洛芬缓释胶囊有效期均为36个月,稳定性好,得2分;艾瑞昔布片、双氯芬酸钠缓释片有效期均为24个月,得1分。

2.6.4适应证范围 根据药品说明书中所列适应证,布洛芬缓释胶囊和双氯芬酸钠缓释片得3分;塞来昔布胶囊得2分;依托考昔片、美洛昔康片、艾瑞昔布片得1分。

2.6.5药理作用 6种药物均疗效确切,药理作用机制明确,得2分。

2.6.6体内过程 依据药品说明书,艾瑞昔布片缺少体内分布过程的数据,药动学参数不完整,得1分;其余5种药物体内过程明确,药动学数据完整,得2分。

2.6.7服药是否受饮食影响 依据药品说明书,依托考昔片可与食物同服或单独服用,不受饮食影响,得1分;塞来昔布给药剂量为200 mg、每日2次时,服药时间不受进食的影响;但给药剂量为400 mg、每日2次时,应与食物同服以增加吸收,得0.5分;美洛昔康片、双氯芬酸钠缓释片均须与食物同服,艾瑞昔布片须餐后服用,布洛芬缓释胶囊须餐中或餐后服用,上述药物均受饮食影响,均得0分。

2.6.8服药频次患者是否易于接受 6种药物服药频次基本均为每日1次,最多每日2次,依从性较好,均得1分。适宜性评价综合得分见表14,艾瑞昔布片得分最低(9.5分),塞来昔布胶囊得分最高(14.5分)。

表14 口服NSAIDs适宜性评价得分

3 镇痛常用口服NSAIDs评价结果总结

《共识》从安全性、有效性、经济性、可及性、创新性、适宜性6个维度对临床镇痛常用口服NSAIDs进行量化评分,总体评分情况见表15。《共识》对评价得分≥60分的药品作为强推荐,50～59分的药品作为弱推荐,≤50分的药品作为不推荐。

表15 口服NSAIDs药物六维度总体评分

评价结果显示,塞来昔布胶囊在6种口服NSAIDs中得分最高,这得益于塞来昔布胶囊在安全性、有效性、适宜性3方面的突出优势。其余5种药物得分由高到低依次为:美洛昔康片、依托考昔片、双氯芬酸钠缓释片、布洛芬缓释胶囊、艾瑞昔布片。

临床选择口服NSAIDs用于镇痛时,在这6种药物中可优先选择塞来昔布胶囊、美洛昔康片,其他药物可根据临床具体情况适时选用。医疗机构在遴选口服NSAIDs镇痛时,可参考《共识》的评价赋分标准进行对比,为医院决策者遴选药物和临床合理使用药物提供技术参考。

《共识》编写委员会

专家组(排名不分先后):

熊爱珍 南昌大学第二附属医院

胡建新 江西省人民医院

郭晓秋 江西中医药大学附属医院

沈冬梅 九江市第一人民医院

刘丽娟 江西省肿瘤医院

魏桂林 赣南医学院第一附属医院

陈璿瑛 南昌大学第一附属医院

李志勇 南昌大学第四附属医院

李渊 江西省妇幼保健院

袁志军 宜春市人民医院

萧勋立 井冈山大学附属医院

杨姜德 九江学院附属医院

熊国营 南昌市第一医院

潘德城 南昌大学第一附属医院

王晓英 九江市第一人民医院

魏俊 赣南医学院第一附属医院

廖平生 南昌大学第二附属医院

吴春根 南昌大学第四附属医院

龚国华 井冈山大学附属医院

刘小兵 江西省人民医院

王礼彬 九江学院附属医院

吴锐 南昌大学第一附属医院

王友莲 江西省人民医院

刘炬 九江市第一人民医院

黄山虎 南昌大学第一附属医院

程细高 南昌大学第二附属医院

陈荣春 赣州市人民医院

执笔组

胡锦芳 南昌大学第一附属医院

张达颖 南昌大学第一附属医院

曹力 南昌大学第一附属医院

张学学 南昌大学第一附属医院

吕燕妮 南昌大学第一附属医院

蔡军 南昌大学第一附属医院

胥甜甜 南昌大学第一附属医院

熊绍风 南昌大学第一附属医院

刘书豪 南昌大学第一附属医院

孙忠扬 齐齐哈尔市第一医院

刘思海 江西省卫生健康委员会药政食品处

徐小梅 江西省卫生健康委员会药政食品处

周梦阳 江西省卫生健康委员会药政食品处

周国平 江西省药学会

邓维 江西省药学会