云南省医疗机构超药品说明书适应证用药专家共识*

云南省药学会循证药学专业委员会,昆明市第一人民医院

超药品说明书用药又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”或“医疗机构药品拓展性临床应用”,是指药品使用适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法(以下简称“超说明书用药”)[1-2]。超说明书用药是医疗机构临床用药实践中普遍存在的现象,药品说明书更新滞后于临床实践是超说明书用药现象产生的主要原因之一[3]。美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本已有超说明书用药相关立法,除印度外的6国均允许合理的超说明书用药[4]。我国医师法规定[5]“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下,医师取得患者明确知情同意后,可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”。广东、浙江、山东等省相继发布超说明书用药专家共识,用于指导超说明书用药的管理和使用[6-8]。云南省各医疗机构超说明书用药管理存在差异,为规范超说明书用药管理,保障患者最佳治疗权益和规避医疗风险,为医疗机构提供超说明书用药技术参考,云南省药学会委托云南省药学会循证药学专业委员会组织专家编写《云南省医疗机构超说明书适应证用药专家共识》(简称《共识》)。

1 《共识》编写过程

1.1背景 云南省药学会循证药学专业委员会主任委员单位(昆明市第一人民医院)成立筹备组、编写组和指导委员会。筹备组对云南省三级、二级医疗机构的超说明书用药情况进行问卷调研,其中具有云南省代表性的31家三级医院及4家二级医院均填写了问卷,回收有效问卷946份。调研结果显示,51%的医疗机构存在超说明书用药情况,97%的医疗机构认为有编写云南省超说明书用药专家共识的必要。筹备组收集了35家医疗机构的超说明用药信息,按照药品通用名称进行汇总,涉及药品品种521个,超说明书用药1 206条,包括“超适应证”“超适应人群”“超用法用量”等。鉴于超药品适应证占比较大,因此本共识选择药品“超适应证”部分进行编写。编写组由药学、临床医学、医务管理等专业的专家组成,采用改良德尔菲法(modified Delphi method),经过两轮专家咨询,三轮专家会商,对医疗机构超说明书用药的管理和“推荐意见、证据来源、安全性、有效性和必要性”的分级标准达成一致意见。超说明书目录部分由编写组根据分级标准,历经6个月的循证资料查询,三轮交叉检查,四轮集体会议形成。《共识》初稿送7名权威专家审查,根据修改意见修改后提交指导委员会,指导委员会负责统筹和定稿形成本《共识》。

1.2编写方法 灾害脆弱性分析(hazard vulnerability analysis,HVA)是常用的医院风险管理工具,其中Kaiser模型从多维度全面评估潜在的风险事件,是目前应用最广泛的HVA评估模型[9-10]。本共识参考HVA的Kaiser模型及品管圈531评价法[11],对超说明书用药证据来源的可靠程度、药品的安全性、超说明书用药的有效性及备案使用的必要性4个维度分别进行了分级和赋值(表1),计算得分=证据来源×安全性×有效性×必要性,得分越高表示医疗机构超说明书用药风险越低,得分越低表示医疗机构超说明书用药风险越高。推荐意见根据分数范围分级,强烈推荐:625分;推荐:135～375分;谨慎推荐:9～125分;暂不推荐为0～5分。

表1 推荐意见评分

1.2.1证据来源 国内外药品说明书检索:美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)、欧洲药品管理局、日本医疗器械审评审批机构、国家药品监督管理局、药融云医药数据库、医多维数据库、用药助手、药智网、用药参考、纸质药品说明书等。

书籍查阅:《中华人民共和国药典临床用药须知(2020年版)》、国家重点图书,如《实用内科学(第15版)》《马丁代尔药物大典(原著第37版)》《ABX指南(原著第二版)》、国家规划教材等。

规范/指南/共识检索:中华人民共和国国家卫生健康委员会官网、用药参考PC版、医脉通、万方数据库、临床循证医学检索系统、中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)等。

文献/论文检索:中国国家知识基础设施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、万方数据库(Wanfang Database)、Pubmed、Cochrane Library、临床循证医学检索系统(Evidence-based Medicine Retrieval System,EBM)等。

1.2.2证据来源分级 编写组根据常用的“NHMRC、SIGN、OCEBM、GRADE”等分级标准对证据进行分级[12],分级标准如下。

1级:符合以下任一项即可。美国、日本、欧盟或原研国的药品说明书记载;国家卫生健康委员会发布的指导原则/指南/技术规范收录;《中华人民共和国药典临床用药须知(2020年版)》收录。

2级:符合以下任一项即可。国内国家级学会发布的指南收录,如中华医学会、中国药学会、中国医师协会、CSCO等;国际主流指南收录,如NCCN指南、欧盟药品管理局指南、美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)等;国家卫生健康委员会“十三五”“十四五”国家级规划教材中收录;“十三五”“十四五”国家重点图书收录,如《实用内科学(15版)》《马丁代尔药物大典(原著第37版)》等;复旦大学、北京大学、中国医学科学院北京协和医学院、哈佛大学、霍普金斯大学等医学知名院校发布的系列书籍或使用的教科书中收录,如哈里森系列书籍、《ABX指南》《热病》等。

3级:符合以下任一项即可。除原研国、美国、日本、欧盟等国家外的药品说明书记载;国内省级及以下学会发布的指南;国际其他指南;随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)/荟萃分析(Meta-analysis,Meta)/系统评价收录;多中心/大样本研究,研究对象为三级甲等医院,发表于北京大学图书馆《中文核心期刊要目总览》收录期刊的论文;专家共识;1级和2级证据以外的其他书籍收录。

4级:符合以下任一项即可。个案报道;无相关资料记载。

1.2.3安全性分级 超说明书用药的安全性分级暂没有统一标准,经过专家组讨论,根据药品上市时间、药品严重不良反应发生频率[13]以及超说明书用药风险是否已知,达成超适应证用药的安全性分级标准如下。

1级:安全性佳。满足任意一条即可:①药物上市时间≥5年,临床使用广泛但药品说明书记载严重药品不良反应罕见(≥1/10 000～<1/1 000)及十分罕见(<1/10 000)。②超适应证用药相关文献一致描述使用该药品安全性佳。

2级:安全性一般。满足任意一条即可:①药物上市时间≥5年,临床使用广泛但药品说明书记载严重药品不良反应偶见(≥1/1 000～<1/100)。②超适应证用药相关文献描述该药安全性存在争议。

3级:安全性差或不详。满足任意一条即可:①药物上市时间<5年。②药品说明书存在致死黑框警告或文献资料中严重不良反应常见(≥1/100～<1/10)或十分常见(≥1/10)。

1.2.4有效性分级 采用Micromedex的Thomson分级进行有效性分级,未纳入Micromedex的,由编写组根据文献进行分级,具体如下。

Class Ⅰ:治疗有效(effective)。药物治疗方案对特定适应证的证据和(或)专家意见表明治疗有效。

Class Ⅱa:证据支持有效(evidence favors efficacy)。药物治疗方案对特定适应证有效性的证据和(或)专家意见存在分歧,但证据和(或)专家意见倾向有效。

Class Ⅱb:有效性具有争议(evidence is inconclusive)药物治疗方案对特定适应证有效性的证据和(或)专家意见存在分歧,证据和 (或)专家意见对其有效性存在争议。

Class Ⅲ:治疗无效(ineffective)。药物治疗方案对特定适应证的证据和(或)专家意见表明治疗无效。

1.2.5必要性分级 必要性分级根据疾病临床治疗是否有替代方案、经济性、疗效等进行分级,分级标准如下。

1级:满足任意一条即可,①临床在该疾病的治疗中无任何可替代方案;②替代药物不可及或同等情况下经济性差;③该疾病不治疗可能危及生命,且已有方案效果不佳;④作为后线方案使用,且无其他更有效方案。

2级:必要性存在争议。满足任意一条即可,①临床在该疾病的治疗中有替代方案,替代方案与超说明书用药不能比较出优劣;②该疾病不会影响患者寿命或生活质量,且无有效治疗药物;③作为替代方案,且效果不明显。

3级:满足任意一条即可,①临床在该疾病的治疗中有替代方案,替代方案明显优于超说明书用药;②作为备选方案之一,但其他方案已得到药品说明书获批。

1.2.6推荐等级 从证据来源、安全性、有效性、必要性4个方面进行综合赋值。根据赋值情况形成强烈推荐、推荐、谨慎推荐及暂不推荐4个等级。其含义分别如下。

强烈推荐:基于目前的研究,超说明书用药的证据来源、安全性、有效性、必要性综合赋值625分。

推荐:基于目前的研究,超说明书用药的证据来源、安全性、有效性、必要性综合赋值135～375分。

谨慎推荐:基于目前的研究,超说明书用药的证据来源、安全性、有效性、必要性综合赋值9～125分。

暂不推荐:基于目前的研究,超说明书用药的证据来源、安全性、有效性、必要性综合赋值0～5分。

超说明书用药可能会因证据更新,药品可及性等特殊情况改变推荐等级。

2 共识内容

2.1医疗机构超说明书用药管理 超说明书用药应由医院药事管理与药物治疗学委员会、伦理委员会、药学部、医务部等部门联合管理,各医疗机构根据自身情况制定本院的《超说明书用药管理制度》。

2.2医疗机构超说明书用药备案流程 见图1。

图1 医疗机构超说明书用药备案流程

①临床科室应主动向药事管理与药物治疗学委员会提交超说明书用药备案申请(《申请表》备索)。

②临床药师对临床科室提交的超说明书用药备案申请进行评估并填写《申请表》的推荐意见评分和临床药师评估意见。

③医院药事管理与药物治疗学委员会负责全院超说明书用药的审批及管理,定期召开会议,并将超说明用药审批和管理作为会议讨论的内容之一。

④伦理委员会负责对药事管理与药物治疗学委员会审批通过的超说明书用药申请进行伦理审查,并出具伦理审查意见。

⑤药事管理与药物治疗学委员会将伦理委员会审查通过的超说明书用药进行备案,并发给医务部和药学部,两部门联合向临床科室发布通知。

⑥临床在使用超说明书用药时,医生应告知患者治疗方案及可能出现的风险,若患者同意使用须签署《药品超说明书使用患者知情同意书》,签署后归入患者的病历档案。

2.3云南省医疗机构药品超说明书适应证目录 云南省医疗机构药品超说明书适应证目录评价结果共368条,以《目录》形式展示(《目录》备索)。

3 《共识》及《目录》使用说明

本《共识》及《目录》仅推荐二级及以上医疗机构使用,若有药品说明书的更新,应以最新的药品说明书为准。

云南省医疗机构超说明书适应证用药专家共识工作组名单

共识指导专家

张升宁 昆明市第一人民医院

宋沧桑 昆明市第一人民医院

杨黔军 云南省药学会

李璠 昆明医科大学

张鸿青 昆明市妇幼保健院

编写专家(按姓氏汉语拼音首字母排序)

包金颖 昆明市第一人民医院

陈洁 昆明市第三人民医院

陈镜宇 普洱市人民医院

陈瑞祥 云南省第三人民医院

陈云武 昭通市第一人民医院

段莲 安宁市第一人民医院

法艳梅 曲靖市第一人民医院

方甜甜 昆明市第一人民医院

冯蓉 云南省妇幼保健院

付强 昆明市第一人民医院

付燕 昆明市妇幼保健院

付同幸 昆明市西山区人民医院

龚汉明 云南新昆华医院

和爱琼 丽江市人民医院

黄健 昆明医科大学第二附属医院

贾俊琴 昆明市第一人民医院

孔树佳 云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院

李德兰 临沧市人民医院

李海峰 昆明市第二人民医院

李惠英 昆明市儿童医院

李丽仙 昆明市东川区人民医院

李兴德 昆明市第一人民医院

刘海燕 西双版纳傣族自治州人民医院

刘璐 昆明市第一人民医院

陆维 昆明市第一人民医院

马雪娇 昆明市第一人民医院

毛盼盼 昆明市第一人民医院

聂彩霞 大理市第一人民医院

宋沧桑 昆明市第一人民医院

宋芳 德宏州人民医院

宋文彬 昆明市第一人民医院

王国徽 昆明市第一人民医院

王海秀 大理州人民医院

王学昌 安宁市第一人民医院

王彦 昆明市五华区人民医院

邬梅仙 昆明市官渡区人民医院

吴晖 昆明医科大学第一附属医院

阳剑 昆明医科大学

杨骅 大理大学附属医院

杨焕芝 昆明市第一人民医院

杨维林 云南省传染病医院

杨子萱 保山市人民医院

于海燕 云南省精神病医院

张阳 云南省老年病医院

张玉凤 迪庆州人民医院

赵德斌 红河州人民医院

赵玉林 昆明市第一人民医院

外审专家(按姓氏汉语拼音首字母排序)

陈媛 云南省第一人民医院

林爱华 广东省中医院

麻琳瑜 云南大学附属医院

孙明辉 华中科技大学同济医学院附属同济医院

王高伟 云南省肿瘤医院

王胤佳 昆明市第一人民医院

翁稚颖 昆明医科大学

执笔人

李兴德 昆明市第一人民医院

赵玉林 昆明市第一人民医院

包金颖 昆明市第一人民医院

杨焕芝 昆明市第一人民医院

毛盼盼 昆明市第一人民医院

秘书组(按姓氏汉语拼音首字母排序)

方甜甜 昆明市第一人民医院

付强 昆明市第一人民医院

贾俊琴 昆明市第一人民医院

刘璐 昆明市第一人民医院

陆维 昆明市第一人民医院

马雪娇 昆明市第一人民医院

毛盼盼 昆明市第一人民医院

宋文彬 昆明市第一人民医院

王国徽 昆明市第一人民医院

杨焕芝 昆明市第一人民医院

赵晓东 云南省药学会

赵玉林 昆明市第一人民医院