糖尿病性白内障发病机制及治疗的研究进展

张 青，黄东辉

（1.山东第一医科大学研究生院，山东 泰安 271000；2.山东第一医科大学第二附属医院内分泌科，山东 泰安 271000）

糖尿病患者发生白内障的概率高达50%，是正常人白内障发生率的5 倍左右，且年轻糖尿病患者较老年糖尿病患者白内障的病程进展更快[1]。糖尿病的病程延长及各种代谢危险因素，特别是血糖控制欠佳、高脂血症、年龄增加等因素，均与糖尿病性白内障（diabeti cataract，DC）的发生发展有关。本文就DC 目前的主要发病机制及针对性治疗方法的研究进展进行论述（本文未对1 型及2 型糖尿病作明确区分），以期为DC 的诊治提供参考及帮助。

1 DC 的主要发病机制

1.1 醛糖还原酶（AR）调节的多元醇渗透学说

正常情况下，晶状体的能源从房水中获得，通过表膜来吸收前房水中的营养物质及排除代谢产物。当血糖水平升高时，房水中的糖浓度和晶状体组织细胞中的糖浓度也会随之上升，导致过量的葡萄糖进入多元醇途径，AR 激活山梨醇通道后可使山梨醇在晶状体细胞内蓄积，引起晶状体细胞内渗透压上升，导致细胞外液体渗入细胞内，引起晶状体皮质纤维水肿、崩解、退化，从而使晶状体发生混浊[2]。同时，还可能引起眼部虹膜病变、高眼压、糖尿病视网膜病变等疾病，此即DC 发生的AR 多元醇渗透学说。

1.2 氧化应激诱导因素

通过对比糖尿病性和非糖尿病性白内障患者房水的代谢物质发现，多种抗氧化剂在糖尿病患者的房水中减少，同时也发现氨基酸（AA）及其衍生物减少[3]，而活性氧和细胞内钙离子浓度增加，影响晶状体细胞的抗氧化能力。另外，高脂血症与多种抗氧化酶多位点基因型间的生化变异相关，因此高水平的胆固醇和甘油三酯会影响氧化应激反应，加强糖尿病患者的白内障易感性，从而推进DC 的发展[4]。研究表明，血液中镁元素缺乏增强了氧化应激标志物丙二醛（MDA）的含量，因此低镁血症也会使氧化应激反应加重，进而促进DC 的发生[5]。

1.3 晶状体上皮细胞N-糖基化异常

研究表明，糖尿病患者晶状体过表达N- 糖基化连接的人1 型细胞角蛋白可能会导致囊膜的破裂[6]，从而影响晶状体细胞膜的选择性、通透性，使不同分子进入晶状体，加快DC 患者病程的进展。

1.4 慢性炎症和免疫系统紊乱

多种炎症因子在糖尿病患者房水监测中提示浓度偏高[7-8]，研究者Cvitkovic Katarina 等[9]支持慢性炎症和免疫系统紊乱在DC 发病中起重要作用的说法。机体在抗炎的过程中，参与免疫反应的小胶质细胞、内皮细胞等被激活，释放大量的促炎症因子，增强炎症反应，加重晶状体细胞的损伤，促使DC 的发生和发展[10-11]。另外，糖尿病患者的术后视力结果可能比非糖尿病患者差，且有较大风险破坏晶体虹膜隔，甚至可能并发新生血管性青光眼等眼病[12]。

1.5 血清中25 羟维生素D3、同型半胱氨酸、胱抑素C 水平可能存在的影响。

目前，关于DC 的发病机制仍存在一些尚未确定的因素。25 羟维生素D3作为人体内维生素D 的主要存在形式，能够对胰岛素的分泌及减轻胰岛素抵抗发挥重要作用，影响或调节血糖水平[13]。不仅如此，维生素D 的缺乏对糖尿病并发症也有一定影响。活性维生素可通过抗炎症反应、抑制肾素- 血管紧张素系统（RAS）、减少蛋白尿等机制发挥对糖尿病性肾病的肾保护作用，还可通过抑制血管内皮生长因子生成减少糖尿病视网膜病变和葡萄膜炎的发生[14]。另外，有研究表明，同型半胱氨酸、胱抑素C 水平可影响糖尿病患者肾功能和微血管病变[15]。目前，对于维生素D、同型半胱氨酸、胱抑素C 等与DC 不同程度的相关性及机制尚不清楚，其在DC 的发病中起的作用值得我们进一步探讨和研究。

2 针对相关机制的治疗

2.1 控制血糖水平

对于DC 的治疗，控制血糖水平至关重要，是综合治疗DC 的基础。相关数据表明，糖化血红蛋白（HbA1c）数值和糖尿病患者的房水葡萄糖水平与血糖水平的比值密切相关[16-17]。同时，在糖尿病患者白内障术后抗炎治疗方案的选择中，HbA1c 也可作为参考指标[18]。

2.2 AR 抑制剂治疗

AR 抑制剂能够有效治疗和预防DC[19]。研究发现，在实验动物模型中，甘氨酸、赖氨酸及其他氨基酸混合物可作为多种蛋白质的前体，通过抑制AR 活性而发挥抗链脲佐菌素诱导的白内障作用[20]。同样，维生素K1可作为一种新型的晶状体AR 抑制剂。另外，从许多天然药用植物中提取的木犀草素、芹菜素等化合物，均显示出AR 抑制作用，能够有效治疗和预防DC[21-22]。

2.3 抗氧化和抗糖基化治疗

目前，通过抗氧化和抗糖基化防治DC 的研究不断深入。李晓等[23]研究表明，晶状体的氧化应激损伤和糖基化在白内障的形成过程中起关键作用，新型的一些纳米制剂不仅可以作为抗氧化剂，还可以作为糖基化抑制剂，能够保护晶状体上皮细胞免受损伤[24]。另外，相关数据证明了去氧胆酸（UDCA）对链脲佐菌素诱导的DC 动物模型的潜在保护作用[25]，这可能为DC 的治疗提供帮助。目前的研究表明，MDA 是脂质过氧化自由基反应的标志物之一[26]，而临床上常用的药物氯沙坦能显著增加晶状体中的抗氧化剂，降低脂质过氧化物MDA，增加晶状体细胞的抗氧化能力[27]。

2.4 其他治疗

在糖尿病患者的日常生活中，建议合理饮食，通过口服或静滴补充维生素D 来提高血清中维生素D的含量，还可以通过补充叶酸、B 族维生素而降低同型半胱氨酸水平，这可能会在一定程度上防止和延缓DC 的发生与发展。

3 展望与小结

目前，临床发现多种可通过降低氧化应激 来治疗白内障的有效靶点，其中核因子（Nrf2）/Kelch 样红系细胞衍生蛋白（Nrf2/Keap1）被认为是细胞对抗氧化应激的重要防御机制。Nrf2 通路在白内障的预防中起重要作用，Nrf2 抑制剂可增加晶状体细胞的氧化应激，而Nrf2 诱导剂相反，能减轻晶状体细胞的氧化应激反应，防止DC 形成[28]。同样，抗衰老蛋白（Klotho）也具有抗氧化反应的特性，未来可能成为治疗DC 的新靶点[29]。综上，DC 的发病机制涉及很多方面，十分复杂，包括高糖状态下多元醇渗透、氧化应激、糖基化等。目前，临床治疗DC 以控制血糖为前提，并针对DC 的发病机制开发了AR 抑制剂、糖基化抑制物、抗氧化剂等各种药物。当前，维生素D、同型半胱氨酸、胱抑素C 等指标与DC 的相关性，以及研究发现的多种治疗白内障的相关靶点，为进一步治疗DC 提供了思路，值得我们继续深入探讨和挖掘。