氩氦刀冷冻消融联合PD1抑制剂+化疗治疗Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效评价

2023-09-04 07:30娄小飞杜可朴王猛李亚丹高飞高梦宇杜雅冰
海南医学 2023年16期
关键词:消融肺癌病灶

娄小飞,杜可朴,王猛,李亚丹,高飞,高梦宇,杜雅冰

郑州大学第一附属医院药学部1、放射科2、脑瘤内科3,河南 郑州 450052

肺癌是我国发病率、死亡率均为第一的肿瘤,ⅢB期以下的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)以外科手术切除为主,驱动基因阳性的ⅢB以上的NSCLC以靶向治疗、化疗等系统治疗为主[1]。近年来,肺癌患者3年生存率提升至31%,主要得益于免疫治疗的临床应用[2]。驱动基因阴性、程序性死亡蛋白配体-1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)肿瘤比例评分(tumor proportion score,TPS)表达>1%的晚期NSCLC,免疫治疗也由二线治疗走向一线治疗,并显示出更好的疗效。氩氦刀冷冻消融已广泛应用于非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤,局部治疗在无外科手术切除的早期肺癌中可以达到根治性消融,在晚期肺癌中可以灭活原发或转移肿瘤,缓解局部症状,已被美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推荐[3-4]。对于晚期不可切除的巨大肺癌,冷冻消融能够显著降低肿瘤负荷,减轻占位效应。本文主要评估氩氦刀联合PD1 抑制剂+化疗治疗Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2017年5月至2020年5 月郑州大学第一附属医院收治的54 例经病理明确诊断不可手术切除的Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者的临床资料。纳入标准:符合NSCLC 诊断标准[5],且经病理或细胞学检查确诊;临床分期:Ⅲb~Ⅳ期;临床评估预计生存期≥3 个月;无法进行手术切除治疗;患者意识清醒,具备正常的沟通能力;患者同意本研究治疗方案,且签署同意书。排除标准:伴发其他原发性恶性肿瘤;伴发血性胸腔积液;伴发结核、感染等其他肺部重症疾病;伴发其他脏器功能严重障碍;凝血功能障碍者;免疫功能缺陷;正在接受其他相关治疗。根据治疗方法不同分为氩氦刀组29 例和标准治疗组25 例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究通过郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准[伦理号(2017-KY-0651-021)]。

表1 两组患者的基线资料比较[例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients[n(%)]

1.2 治疗方法

1.2.1 标准治疗组 该组患者采用化疗+PD1 治疗。腺癌:PD1单抗200 mg(静脉滴注给药,每3周,即一个化疗周期给药1次)+培美曲塞(化疗周期第1 天、第8 天分别静脉滴注500 mg/m2)/卡铂(化疗周期第1 天静脉滴注给药,给药剂量控制遵循曲线下面积=5 的原则);鳞癌:PD1 单抗200 mg(静脉滴注给药,每3周给药1次)+白蛋白紫杉醇(化疗周期第1天、第8天分别静脉滴注130 mg/m2)/奈达铂(化疗周期第2 天静脉滴注80 mg/m2)。3 周为一个疗程周期,共治疗4 个周期。

1.2.2 氩氦刀组 该组患者采用氩氦刀消融+化疗+PD1 治疗。氩氦刀消融治疗:采用16 层螺旋CT(荷兰Philips Discovery 590 RT)引导,消融设备为氩氦刀及冷冻探针(以色列Galil Medica CRYO-HITTM,外径1.47 mm、2 mm、3 mm)。根据病变位置选择合理、舒适手术体位,体表贴定位栏栅,根据靶病灶模拟进针路径、角度、深度,取氩氦刀冷冻探针,置于盛有500 mL生理盐水无菌塑料盆内测试探针冷冻效果,确定探针性能良好无漏气,充分浸润麻醉后,按照预定消融计划布针,冷冻探针之间保持1~3 cm 间距,形成的冰球距离危机器官保持0.5~1 cm距离,如病灶周围安全则冰球范围则要超出靶病灶1 cm,确保有效消融。温水保护手套紧密贴合穿刺点皮肤,保护皮肤不受冷损伤。打开氩气,压力3 000 psi,快速降温-140℃至-180℃,形成冰球,维持10~15 min,期间每6 min 复扫CT,密切监测冰球范围,根据冰球形成大小动态调节氩气压力,确保冰球适形、安全,超过15 min 冰球不再增大。再自然复温5 min,打开氦气,缓慢升温至30℃左右,维持1~2 min。按照上述步骤完成第二个循环。术后绝对卧床4~6 h,持续心电监护12 h,间断鼻导管吸氧3 L/min,嘱患者注意保暖,密切观察有无迟发性出血、气胸、冷休克等并发症。氩氦刀治疗后1 周,根据病理类型进行化疗+PD1 治疗,具体方案与标准治疗组相同。

1.3 观察指标与评价方法 (1)近期疗效:化疗4 个周期后,根据修改版实体瘤疗效评价标准(Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,mRECIST)评价疗效。完全缓解(CR):可测量的肿瘤病灶消失;部分缓解(PR):可测量的肿瘤病灶缩小超过1/2;疾病稳定(SD):可测量的肿瘤病灶缩小少于1/2,或增大不到1/4;疾病进展(PD):可测量的肿瘤病灶增大超过1/4,或发现新的肿瘤病灶。客观缓解率(ORR)为CR 和PR 之和。(2)远期疗效:随访3 年,评估两组患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和1年、2 年、3年无进展生存率。

1.4 统计学方法 应用SPSS26.0 统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验;生存分析应用Kaplan Meier法和Log rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较 化疗4 个周期后,氩氦刀组患者的ORR 为75.86%(22/29),略高于标准治疗组的60.0%(15/25),但差异无统计学意义(χ2=1.566,P=0.211)。

2.2 两组患者的远期疗效比较 两组患者均随访3 年,应用Kaplan-Meier 法及Log-rank 检验绘制生存曲线,氩氦刀组患者的中位PFS 为13.61 个月,明显长于标准治疗组的9.72 个月,差异具有统计学意义(HR:0.188,95%CI:0.094~0.376,P=0.006),见图1。氩氦刀组患者的1 年、2 年、3 年无进展生存率分别为82.76% (24/29)、62.07% (18/29)、13.79%(4/29),略高于标准治疗组的76.00% (19/25)、56.00%(14/25)、8.00% (2/25),但差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

图1 两组患者的中位PFS比较Figure 1 Comparison of median progression-free survival between two groups

表2 两组患者的1年、2 年、3年无进展生存率比较[例(%)]Table 2 Comparison of 1-year, 2-year, and 3-year progression-free survival rates between two groups of patients[n(%)]

2.3 典型病例 76岁男性患者,右肺鳞癌,T3N2M0,ⅢB期,驱动基因(-),PD-L1表达>1%,合并高血压3级、糖尿病、梅毒。病变位于右肺下叶后基底段S10,肿瘤大小5.5 cm×4.9 cm×5.2 cm,病变边缘毛糙,增强后呈中等强化,最小CT值为39 Hu,最大CT值为62 Hu,平均CT 值为45 Hu,中心坏死并有空洞形成,临近胸膜增厚受侵犯,术前、术中和术后随访结果见图2和图3。

图2 患者手术前后CT图Figure 2 CT images of patients before and after surgery

图3 患者消融前后的随访对比图Figure 3 Comparison on follow-up of a patient before and after ablation

3 讨论

免疫检查点抑制剂阻断PD1/PD-L1 通路,肿瘤抗原递呈T细胞激活和扩增,迁移至肿瘤,浸润肿瘤,识别肿瘤细胞,杀伤肿瘤细胞[6]。随着免疫应答的扩大,一些细胞毒性T 细胞分化成为成熟记忆T 细胞,即使原始抗原刺激不存在,这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护,形成长拖尾效应,免疫监控激活后,产生记忆细胞[7]。KEYNOTE-024研究提示:相比一线化疗进展后接受PD-1 治疗,一线使用PD-1 抑制剂能够显著延长患者总生存[8]。免疫治疗药物使得肺癌3 年生存率显著提升至31%[2]。PD1联合化疗治疗晚期一线NSCLC显著降低死亡风险43%[9-10]。

肺癌患者在CT 引导下进行消融优势明显,扫描速度快,可多方位重建,不受气体干扰,是经皮穿刺肺部肿瘤消融的最优选择。氩氦刀消融在肺癌消融的优势有:冷冻消融边缘清晰可见,可以精确测量消融边缘[11-12]。消融为溶解性坏死,易吸收,不易形成瘢痕,对肺组织影响较小。可多针组合、多点同时布针,消融大病灶及多发病灶。冷消融有显著的止痛作用,对于临近胸膜、骨质破坏的病变局麻下即可顺利完成,无需全麻。本组病例中全部局麻下完成,技术成功率为100%,消融后炎性反应较轻,术后1 周后可同步联合全身标准治疗。

本研究采用氩氦刀消融联合PD1抑制剂+化疗用于Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌中,结果显示,化疗4个周期后,氩氦刀组ORR 为75.86%,略高于标准治疗组的60.0%,但差异无统计学意义(P>0.05)。氩氦刀组中位PFS 为13.61 个月,标准治疗组中位PFS 为9.72 个月,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。氩氦刀组1年、2 年、3 年无进展生存率略高于标准治疗组,但组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。表明氩氦刀消融联合PD1 抑制剂+化疗虽然可一定程度上提高近期疗效ORR 和远期疗效无进展生存率,但与标准PD1 抑制剂+化疗比较差异并无统计学意义。但联合治疗可提高Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位PFS。Niu等[13]发现氩氦刀联合免疫治疗可以提高患者的中位PFS,同时比单用免疫治疗能够改善患者预后。Si等[14]研究发现,体积较大的肿瘤经氩氦刀冷冻消融后,肿瘤细胞促使Tregs的增殖并增强其活性,在早期可释放大量封闭因子,协同参与免疫,抑制肿瘤增殖。Niu等[15]分析了氩氦刀对Ⅳ期肺癌患者的疗效,并报道了中位生存时间为14个月。李泳群等[16]报道了253例晚期肺癌患者中氩氦刀的长期疗效,中位生存时间为11.98 个月。与本文上述研究结果相近。可能是因为,本研究氩氦刀消融均采取多针组合方式,根据肿瘤大小、位置及预期消融效果选择不同外径的消融探针,有9例患者穿刺路径经胸膜数>1,8 例合并肺气肿,选择直径1.47 mm探针。McDevitt 等[17]发现肿瘤的直径>3 cm与局部进展相关。本组中选择的肿瘤>5 cm,采取多针组合方式达到根治性消融,术后1周再联合标准治疗,可在一定程度上提高患者的PFS。

综上,氩氦刀消融联合PD1 抑制剂+化疗用于治疗Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌,可在一定程度上提高患者的近期疗效和远期疗效,进一步提升患者的PFS。但本研究中纳入病例数较少,且是单中心研究,需纳入更多的样本量和多中心参与进一步提高研究结果的可靠性。

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