阿托伐他汀对合并有糖尿病的终末期肾病病人动静脉内瘘功能的影响研究

王旭，汪楠，吴国仲，刘伟，施杰，黄小抗，蔡军军，韩久怀

对于选择血液透析的终末期肾病病人来说，自体动静脉内瘘（arterioveneous fistula， AVF）是首选的血管通路。然而，AVF并不是一种理想的没有任何缺陷的血管通路，据报道，在成功创建的AVF中，1年和2年的初始通畅率分别只有50%～70%和30%～40%［1］。糖尿病病人是内瘘失功高危人群之一，国内外研究均提示糖尿病血液透析病人中内瘘通畅率明显低于非糖尿病病人［2-3］。与外科手术或介入治疗相比，口服药物治疗似乎是一种更简便易行的维持AVF通畅的方法。本研究旨在通过回顾性研究观察口服阿托伐他汀对合并有糖尿病的终末期肾病病人AVF功能的影响，为后续研究提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2018年1月至2019年12月在安庆市立医院肾内科住院并成功行自体AVF手术的合并有糖尿病的终末期肾病病人的病例资料（n=135例），根据是否口服阿托伐他汀，分为他汀组（n=63例）和对照组（n=72例）。他汀组病人从住院开始每晚睡前口服阿托伐他汀钙胶囊（河南天方药业股份有限公司，批号H20051984，批次180410191，初始剂量10～20毫克/晚），其中男性44例，女性19例，年龄（57.51±10.46）岁。对照组未服用他汀类药物，其中男性45例，女性27例，年龄（55.51±10.90）岁。本研究经安庆市立医院伦理委员会批准［医学伦审（2019）第10号］，受试对象均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①年龄＞18周岁，且有明确糖尿病病史，临床诊断为终末期肾病（肾小球滤过率＜15 mL/min）；②血管通路为自体AVF（均选择前臂头静脉和桡动脉行端侧吻合的AVF），预计术后6个月内需行维持性血液透析；③预计生存期大于1年；④2年内没有肾移植计划。

1.3 排除标准 ①依从性不高；②阿托伐他汀不耐受；③近2年内曾长期服用他汀类药物；④内瘘侧上肢外伤或者骨折；⑤人免疫缺陷病毒感染；⑥合并有恶性肿瘤。

1.4 内瘘失功标准 依据《中国血液透析用血管通路专家共识（第2版）》［4］标准：当病人的自体AVF不能满足透析处方需求（整个透析过程中血流量均＞200 mL/min）或因感染等原因无法继续使用时，则考虑内瘘失功。

1.5 方法

1.5.1 超声检查 统计所有病人术前多普勒超声检查（mindray umt-200）测定结果，包含术侧头静脉及桡动脉内径，并统计术后6个月时内瘘口大小，头静脉内径及肱动脉血流量。其中，术前头静脉内径及桡动脉内径测定点为术侧腕关节上方8 cm处，术后6个月头静脉内径测定点为距离内瘘口5 cm处。

1.5.2 一般情况 详细记录所有入组病人是否具有心血管疾病史、脑血管疾病史、高血压病史、血脂及用药情况；记录并核实病人内瘘功能及并发症情况，所有病人随访至死亡或术后1年半。

1.6 统计学方法 应用SPSS 16.0进行统计分析。正态计量资料以表示，组间采用两独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或连续性校正χ2检验。使用Kaplan-Meier法进行生存分析，使用log-rank检验评估生存差异。应用Cox回归分析内瘘失功的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 他汀组和对照组一般资料比较 他汀组男女比例、年龄、头静脉内径、桡动脉内径、心血管疾病史、脑血管疾病史，手术部位比例、高血压病史及是否服用阿司匹林、氯吡格雷与对照组相比均差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组合并有糖尿病的终末期肾病病人一般资料比较

2.2 他汀组与对照组血脂变化对比 他汀组术后6个月总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组合并有糖尿病的终末期肾病病人血脂比较/（mmol/L，）

表2 两组合并有糖尿病的终末期肾病病人血脂比较/（mmol/L，）

项目术前总胆固醇术前三酰甘油术前低密度脂蛋白术前高密度脂蛋白术后6个月总胆固醇术后6个月三酰甘油术后6个月低密度脂蛋白术后6个月高密度脂蛋白对照组（n=72）4.30±1.12 1.67±0.81 2.14±1.03 1.39±0.35 4.06±0.99 1.70±0.82 2.01±0.78 1.27±0.43他汀组（n=63）4.29±1.06 1.73±0.77 2.18±0.83 1.33±0.48 3.69±0.89 1.38±0.63 1.74±0.68 1.15±0.42 t值-0.03 0.50 0.24-1.02-2.27-2.42-2.19-1.63 P值0.978 0.618 0.808 0.312 0.025 0.017 0.030 0.106

2.3 他汀组与对照组术后内瘘功能对比 他汀组术后6个月时内瘘血流量、术后18个月时内瘘失功率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组合并有糖尿病的终末期肾病病人术后内瘘功能比较

2.4 两组病人术后18个月内瘘失功类型 对两组病人术后18个月的内瘘失功原因进行分析，他汀组内瘘狭窄的比例低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组合并有糖尿病的终末期肾病病人术后18个月内瘘失功类型比较/例（%）

2.5 他汀组与对照组内瘘生存对比 应用Kaplan-Meier分析比较两组内瘘生存情况（见图1），生存曲线提示他汀组内瘘畅通率高于对照组，即他汀组内瘘失功率低于对照组（P=0.015）。

图1 两组合并有糖尿病的终末期肾病病人内瘘生存对比

2.6 内瘘失功相关危险因素分析 以合并有糖尿病的终末期肾病病人内瘘是否失功作为因变量（是=1，否=0），以年龄（实测值）、性别（女性=1，男性=0）、阿托伐他汀（未应用=1，应用=0）、桡动脉内径（实测值）、头静脉内径（实测值）、脑血管病史（有=1，无=0）、心血管病史（有=1，无=0）、高血压病史（有=1，无=0）、阿司匹林（未应用=1，应用=0）及氯吡格雷（未应用=1，应用=0）作为自变量进行分析。单因素Cox回归分析结果显示，年龄、女性、应用阿托伐他汀、头静脉内径和高血压病史与AVF失功相关。应用多因素Cox回归分析，发现女性为影响AVF失功的独立危险因素，头静脉内径、应用阿托伐他汀为影响AVF失功的保护因素（P＜0.05），见表5。与对照组相比，应用阿托伐他汀的合并有糖尿病的终末期肾病病人AVF失功风险明显降低。

表5 合并有糖尿病的终末期肾病135例内瘘失功相关危险因素分析

2.7 不良事件及预后 对所有病人随访至内瘘术后18个月，他汀组病人脑梗死发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

表6 两组合并有糖尿病的终末期肾病病人术后18个月不良事件及预后比较/例（%）

3 讨论

AVF是行血液透析的终末期肾病病人的生命线，因此不少研究均关注了影响终末期肾病病人AVF功能的因素。Gan等［5］研究发现，静脉血管内径不仅是影响AVF成熟的独立因素，且对术后两年的AVF存活亦具有预测价值。Timmy等［6］认为相对于男性，女性行AVF手术的比例更低；而在接受AVF手术的病人中，女性病人AVF失功风险更高。Kempe等［7］进一步提出，女性病人AVF术后初次及累计通畅率都更低。本研究也发现女性为影响AVF失功的独立危险因素，头静脉内径为影响AVF失功的保护因素（P＜0.05）。同时，本研究未发现年龄与AVF失功的相关性，这与Qian等［8］的研究结论一致。

他汀类药物对AVF血管的保护作用在动物实验中反复被验证。Janardhanan等［9］通过对AVF小鼠进行他汀类药物治疗，评估他汀类药物在AVF血管重构中的效果，结果发现他汀类药物可通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）9、MMP2和血管内皮生长因子的表达减少血管平滑肌细胞的活化、增殖、迁移、内膜增生和增加AVF管腔直径。Roan等［10］证实在糖尿病大鼠中，他汀类药物能通过减弱促炎基因的活性以及超氧化物阴离子的生成而改善糖尿病大鼠主动脉腔静脉瘘的血流和内皮功能。最近有研究［11］证实，阿托伐他汀可通过减少体内纤维蛋白沉积和巨噬细胞聚集改善小鼠AVF的初级开放和成熟时间。

然而，在临床研究中，关于他汀类药物对血管通路的保护作用仍存在争议。日本一项回顾性观察研究［12］发现他汀类药物能降低合并糖尿病的血液透析病人自体AVF失功风险。Chang等［13］认为他汀类药物能够改善血液透析病人AVF的长期预后。Suh等［14］进一步研究发现他汀类药物能够预防糖尿病病人AVF血栓形成。然而有部分研究却提示他汀类药物与血管通路的预后改善无关［2，15-17］。对于这种研究结论的不一致性目前还没有得到明确的解释，但这可能与血管功能障碍的发病机制的复杂性和多因素性有关。除了炎症，可能的影响因素还包括基础疾病（如糖尿病）、性别、血管通路类型和心脑等脏器功能，我们认为这些混杂因素可能掩盖了他汀类药物的真正作用。

本研究发现，与对照组相比，应用阿托伐他汀的合并有糖尿病的终末期肾病病人AVF失功风险明显降低。与既往研究不同，本研究对象聚焦于合并有糖尿病的终末期肾脏病病人，此类病人内皮炎症发病机制复杂，涉及高血糖、高血压、血脂异常等多种因素［18］。在选取内瘘形式方面，以往的研究多涉及移植物内瘘、前臂转位内瘘等其他形式的内瘘［2］，本研究的入组病人均采取术式为前臂头静脉-桡动脉自体内瘘。有研究［14］表明移植物内瘘是血管通路失功的一个重要危险因素，他汀类药物的治疗可能被移植物的破坏性影响所掩盖。另外，前臂头静脉-桡动脉自体内瘘的血流量要小于移植物和前臂转位内瘘等其他形式内瘘。Castier等［19］证实内瘘流量增加会促进血管增生肥大，并伴有核因子κB蛋白活化，他们还发现高血流量的血管壁剪切力增加，说明大瘘管比小瘘管更容易诱发炎症［20］。研究背景的不同，可能会掩盖药物的积极作用，导致研究结果具有误导性。

综上所述，应用阿托伐他汀可能降低合并有糖尿病的终末期肾病病人AVF失功风险。但限于本研究为单中心研究，病人数量有限，随访时间还不足够长。故仍需进一步深入研究以确定阿托伐他汀对内瘘功能的影响。