左乙拉西坦对难治性癫痫多巴胺分泌异常的纠正作用

李可

（河南省叶县人民医院 叶县 467200）

癫痫属于脑部疾病，主要指脑部功能失调并多次发作的综合征，患病率为0.5%～2%，有报道指出全球约5000 万癫痫病例[1]。大部分癫痫患者经抗癫痫药物（AED）治疗后病情可得到有效控制，但仍有25%～30%的患者治疗后无效，被称为难治性癫痫（RE）。RE 具有病程长、复发率高等特点，其主要病因尚不完全明确，可能与遗传、代谢、感染、免疫等因素相关[2]。有研究指出，RE 患者会存在多巴胺（DA）分泌异常现象，DA 为重要的神经递质，在运动、认知、情感、神经调控中具有重要作用[3]。因此，采取有效的方案纠正RE 患者DA 分泌异常具有重要意义。目前，药物治疗为RE 的常用方案，左乙拉西坦（LEV）是一种吡咯烷酮衍生物，属于新型抗癫痫药物，治疗各个类型癫痫患者均具有较好疗效，但临床对其具体作用机制尚不明确。基于此，本研究分析LEV 治疗RE 患者的临床疗效，观察其对DA 分泌异常纠正作用及对骨代谢指标水平、认知功能的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月至2022年6月于河南省叶县人民医院接受治疗的80 例RE 患者，按照随机数字表法分为对照组与观察组，各40 例。对照组男22 例，女18 例；年龄19～62 岁，平均年龄（43.25±5.24）岁；单纯部分性发作（SPS）6 例，复杂部分性发作（CPS）7 例，全身性发作（GTCS）27 例；体质量指数（BMI）19～23 kg/m2，平均BMI（21.13±0.65）kg/m2；病程2～9年，平均病程（5.36±1.05）年。观察组男24 例，女16 例；年龄18～63 岁，平均年龄（43.96±4.86）岁；SPS 5 例，CPS 7 例，GTCS 28 例；BMI 19～23 kg/m2，平均BMI（21.01±0.74）kg/m2；病程2～10年，平均病程（5.14±1.12）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获河南省叶县人民医院医学伦理委员会批准（伦理字202000115 号）。

1.2 入组标准（1）纳入标准：符合《临床诊疗指南：癫痫病分册》[4]中的RE 相关诊断标准；频繁发作，频率≥4 次/月；传统AED 药物治疗2年及以上，无法控制病情发作；血尿常规检查正常；自愿签署知情同意书。（2）排除标准：合并泌尿系统结石性疾病；伴有肝、肾功能损伤；处于妊娠期或哺乳期；合并中枢神经系统感染；有占位性病变。

1.3 治疗方法 对照组口服丙戊酸钠缓释片（国药准字H19991395）治疗，初始剂量300～400 mg/ 次，2～3 次/d，治疗1 周后，按照5～10 mg/（kg·d）剂量逐渐增加，直至发作频率得到控制并维持稳定，注意剂量不宜超出1800～2400 mg/d。观察组口服左乙拉西坦片（注册证号H20160250）治疗，初始计量500 mg/次，2 次/d，按照患者耐受度，间隔2～4 周后可调整1 次剂量，每次增加500 mg，注意剂量不宜超出1500 mg/次，根据发作频率适当调整。两组均连续治疗6 个月。

1.4 观察指标 （1）临床疗效。Ⅰ级：治疗6 个月后，相比治疗前发作频率下降＞80%；Ⅱ级：治疗6个月后，相比治疗前发作频率下降50%～80%；Ⅲ级：治疗6 个月后，相比治疗前发作频率下降＜50%；Ⅳ级：相比治疗前无改善，甚至加重。总有效率=（Ⅰ级例数+Ⅱ级例数+Ⅲ级例数）/总例数×100%。（2）DA 及骨代谢指标水平：治疗前、治疗6 个月后分别采集两组空腹静脉血5 ml，离心处理后取上层清液，采用荧光分光光度计法检测DA 水平，采用全自动生物化学分析仪检测骨代谢指标[血钙（Ca）、碱性磷酸酶（ALP）、血磷（P）]水平。（3）认知功能：采用韦氏成人智力量表（WAIS-RC）[5]进行评估，该量表包含言语智商（VIQ）、操作智商（PIQ）和全量表智商（FIQ）3 个维度，得分90～109 分表示认知功能正常，得分70～89 分表示认知功能较差，得分＜69 分表示认知功能障碍，得分与认知功能呈正比。（4）生活质量：参照生活质量评价量表（SF-36）制定生活质量综合评定问卷（Cronbach's α 系数为0.82）进行评估，包含精神健康、生理健康、情感职能、社会功能4 个维度，满分均为100 分，分值与生活质量呈正比。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 软件分析数据。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组DA 及骨代谢指标水平对比 治疗前，两组DA、Ca、ALP、P 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组DA 水平均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05）；治疗6 个月后，观察组Ca、ALP、P 水平均高于对照组（P＜0.05），但观察组与治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05），而对照组低于治疗前（P＜0.05）。见表2。

表2 两组DA 及骨代谢指标水平对比（±s）

表2 两组DA 及骨代谢指标水平对比（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

P（mmol/L）治疗前治疗6 个月后观察组对照组组别nDA（ng/L）治疗前治疗6 个月后Ca（mmol/L）治疗前治疗6 个月后ALP（IU/L）治疗前治疗6 个月后4040 t P 5.40±1.255.52±1.180.4420.6609.67±2.03*7.11±1.34*6.6560.0002.44±0.122.45±0.150.3290.7432.43±0.132.12±0.11*11.5130.000182.36±19.58183.64±19.430.2940.770180.36±20.14162.34±20.24*3.9920.0001.47±0.091.46±0.100.4700.6401.45±0.080.30±0.10*56.7950.000

2.3 两组认知功能对比 治疗前，两组VIQ、PIQ、FIQ 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，两组VIQ、PIQ、FIQ 评分均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组认知功能对比（分，±s）

表3 两组认知功能对比（分，±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

FIQ治疗前治疗6 个月后观察组对照组组别nVIQ治疗前治疗6 个月后PIQ治疗前治疗6 个月后4040 t P 83.12±3.1583.69±4.020.7060.482102.71±3.22*93.34±4.20*11.1980.00081.24±3.6181.43±3.270.2470.806103.64±2.19*92.34±4.61*14.0030.00084.06±4.0284.52±3.860.5220.603104.35±3.16*93.64±3.75*13.8130.000

2.4 两组生活质量对比 治疗前，两组精神健康、 生理健康、情感职能、社会功能评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后，两组精神健康、生理健康、情感职能、社会功能评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组生活质量对比（分，±s）

表4 两组生活质量对比（分，±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

社会功能治疗前治疗6 个月后观察组对照组组别n精神健康治疗前治疗6 个月后生理健康治疗前 治疗6 个月后情感职能治疗前治疗6 个月后4040 t P 62.35±5.1263.02±4.850.6010.55090.35±2.16*82.34±4.25*10.6260.00061.35±4.8161.83±4.190.4760.63693.35±3.62*83.24±3.46*12.7690.00065.45±3.0564.96±3.520.6650.50894.02±2.34*82.19±4.06*15.9660.00060.25±2.9560.73±2.840.7410.46192.35±2.18*84.16±3.57*12.3830.000

3 讨论

RE 发病机制较为复杂，受多种因素刺激使脑部神经元异常放电，进而产生一系列症状。RE 发病时主要临床表现为自言自语、抽搐、异常吞咽、丧失意识等，过程极其痛苦，难以忍受，严重降低生活质量，对于发作过于频繁患者会进一步损伤脑组织细胞，导致DA 分泌异常[6]。因此，需积极采取有效的措施控制发作频率、改善DA 分泌至关重要。

AED 为临床治疗RE 的重要方案，既往传统AED 主要作用机制为抗惊厥，以丙戊酸钠较为常用，具有一定疗效。近年来，LEV 逐渐应用于RE 临床治疗中，与传统AED 相比其在影响兴奋—抑制性或离子通道的原理上存在明显差异，具备多种抗癫痫作用机制。有研究发现，DA 与各种类型癫痫均存在密切联系，贯穿该病的发生与发展过程中[7]。海马、纹状体与是与RE 发作相关的重要结构，而DA主要分布于哺乳动物黑质、纹状体中，其分泌异常会导致电紊乱，进而导致RE 发作[8]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组；治疗6 个月后，两组DA 水平均高于治疗前，且观察组更高，表明LEV 治疗RE 患者疗效显著，且可有效改善DA 分泌状况。相关研究指出，LEV 可直接切断电压依赖性Na+通道，从而缩短癫痫样放电持续时间并减少电位数目，且可在一定程度上阻滞对Ca+通道[9～10]。此外，LEV 可与脑部突触囊泡蛋白2A 结合，有效阻止神经元异常放电，发挥降低RE 发作频率的作用，同时可有效控制椎体神经元高电压，解放负性变构剂对甘氨酸及γ-氨基丁酸神经元的抑制作用，从而加强对脑部神经抑制效果[11]。因此，LEV 治疗RE 患者可显著提高临床疗效，并纠正DA 分泌异常状况。相关报道指出，传统AED 会对骨代谢产生一定影响，甚至导致骨质疏松，影响疾病预后[12]。Ca 与P 均为骨代谢常见指标，ALP 主要分布于骨骼及肝脏中，肝脏功能正常时，ALP 水平可直接反应骨转化状况[13]。本研究结果显示，治疗6 个月后，观察组Ca、ALP、P 水平均高于对照组，但观察组相比治疗前无明显差异，而对照组相比治疗前明显降低，提示LEV 治疗RE 患者对骨代谢影响较小。分析其原因主要为：丙戊酸钠服用后会作用于骨细胞，提高骨细胞活性，打乱骨代谢平衡状态，进而导致骨量减少；同时，其且还会影响肝功能，抑制维生素D 酶分解，进而使维生素D 浓度增加，影响胃肠道对Ca 的吸收，最终导致骨密度下降[14]。而LEV 无肝酶诱导作用，对骨密度影响甚微[15]。此外，本研究结果还显示，治疗6 个月后，两组VIQ、PIQ、FIQ 评分及生活质量评分均高于治疗前，且观察组更高，提示LEV 治疗RE 患者还可显著提高认知功能及生活质量，利于改善疾病预后。

综上所述，LEV 治疗RE 患者疗效显著，可有效纠正DA 分泌异常状况，且对骨代谢无明显影响，同时有助于提高患者认知功能及生活质量。