卡铂致可逆性后部脑病综合征文献分析

邓琳,沈洁,简福梅,赵志斌

作者单位: 364000 福建省龙岩市,福建医科大学附属龙岩第一医院

可逆性后部脑病综合征(PRES),是一种神经系统疾病,该综合征最初由Hinchey等[1]提出,将其描述为一种可逆性的后部白质脑病综合征(RPLS)以神经体征和症状以及独特的影像学表现为特征,最常见的症状是头痛、精神状态改变、癫痫和视觉障碍。PRES与多种临床疾病有关,包括恶性肿瘤和抗肿瘤药。卡铂临床广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗[2];其不良反应多见于血液系统毒性、肝毒性、胃肠道反应等,但引起PRES的病例鲜于报道。本文通过对卡铂引起PRES不良反应的文献进行分析,旨在为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

检索中国知网数据库(CNKI)、维普中文数据库(VIP)、PubMed 、Medline和Springer数据库,检索时间为建库至2020年12月。中文检索词为“卡铂”“后部白质脑病”;英文检索词为“Paraplatin”“posterior reversible”等,检索国内外公开发表的医药期刊上关于卡铂个案报道,逐篇查阅,剔除重复报道或病例来源于同一篇文献,得到符合条件的个案报道12篇[3-14],共12个案例,国内作者未见文献报道,均为国外文献。采用回顾性研究方法,详细阅读相关个案报道,提取相关信息(患者性别、年龄、原患疾病、联合用药、不良反应发生时间、临床表现及治疗措施等)进行统计分析。

2 结 果

2.1 一般情况 查阅到卡铂致PRES相关个案报道12篇,均为国外文献,其中英文9篇,法文1篇,日文1篇,丹麦文1篇。纳入病例12例,其中男1例,女11例,年龄29～69岁,≥60岁者7例。患者原发疾病涉及肺癌(6例),乳腺癌(2例),淋巴癌(2例),宫颈癌(1例),子宫癌肉瘤(1例),其中以肺癌居多,见表1。

2.2 用药情况及不良反应发生的时间 12例PRES最早发生在用药的第1周期,最晚为化疗第6个周期,其中2例先接受顺铂方案化疗,在接受卡铂化疗方案的第1周期均发生PRES,见表2。

表2 卡铂致PRES的发生时间、临床表现、处理及转归

2.3 患者用药情况及剂量 12例PRES患者均为联合用药,其中TC方案(紫杉醇+卡铂)方案3例,卡铂+依托泊苷方案1例,卡铂+吉西他滨方案1例,含分子靶向药物方案4例,基于顺铂的方案2例(先接受顺铂5～6个周期后,再给予卡铂相关方案),见表1。对于用法用量,卡铂一般按AUC为4～6计算计剂量:根据既往治疗及联合化疗用药选择AUC值,根据Calvert公式计算:用药剂量(mg)=(计划选择AUC计算值)×[(肌酐清除率)+25]。本研究6例患者用法用量符合说明书要求,3例未提及给药剂量,3例未提及患者体表面积及肌酐清除率而无法评估。

2.4 PRES的临床表现与相关检查 12例患者使用卡铂出现PRES的临床表现中癫痫样症状7例,其中1例失去知觉、尿失禁;表现为急性短暂性脑病3例,主要症状为视物模糊,嘴角下垂,精神状态改变;出现双跖反应1例;突发皮质性失眠1例。12例患者中MRI提示主要为左右枕区、双侧额叶皮质异常及皮质水肿,其中伴有高血压6例,血压正常4例,无血压记录2例。

2.5 ADR关联性评价结果 依照《药品不良反应报告和监测管理办法》对本文12篇个案报道中ADR严重程度及与卡铂的相关性进行评价,12例评价结果均为“可能”。

3 讨 论

卡铂为第二代铂类抗肿瘤药物,难以通过血脑屏障,却与周围神经有很高的亲和力,因此神经毒性以剂量限制性的周围神经毒性为多见,发生率为4%,而中枢神经系统毒性较罕见,卡铂引起PRES更是鲜于报道,也因此易被临床忽视。

本研究纳入12例报道中,≥60岁者7例,这与该年龄段癌症发病率较高有关,且中老年患者生理功能下降,影响药物的吸收、分布、代谢,易发生不良反应;男女比例1∶11,女性患病率更高,因本研究样本量有限,该综合征是否有明显性别差异尚未定论,有报道可能与女性雌激素有关。雌激素与内皮功能障碍有关,并且可以影响许多血管介质,如内皮一氧化氮合酶(eNOS)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等[15-16]。然而,抗肿瘤药、雌激素和内皮细胞在PRES发展中的相互作用还需要进一步阐明。

PRES的发病机制尚不清楚,目前主要倾向于脑的高灌注学说和内皮功能障碍学说[17]。正常情况下,人脑血流具有自动调节机制,通过小动脉收缩和扩张维持恒定的脑血流量。血压明显升高,破坏了脑血流的自动调节能力,由此产生了脑过度灌注,可能会导致血脑屏障的破坏,从而使血管液体渗出,产生血管源性水肿。内皮功能障碍学说可发生在血压正常的患者中,通常与先兆子痫或细胞毒性药物治疗有关,细胞毒性药物对血管内皮有直接毒性,导致毛细血管渗漏、血管屏障破坏,进而引发血管源性水肿。高血压是与PRES相关的最常见特征,特别是对于患有PRES的高血压患者,在本评价中有部分血压正常的患者也出现该综合征,查阅相关文献发现越来越多的人注意到血压正常的患者也可能出现该综合征,在所有PRES的病例中,有20%～40%病例报道血压正常或轻度升高[18]。高血压是PRES发展的重要的共存危险因素,但还应检查化疗药物在PRES发病机制中的潜在影响。

该综合征的发作时间因治疗方案的不同而无法评估,但其范围从化疗的第一周期至化疗最后一个周期,其中2例先接受5～6个周期的顺铂化疗后,改用卡铂方案后发展为PRES,这与卡铂相关还是与铂累积剂量相关仍未清楚,有报道铂累积剂量为200～300 mg/m2易发生PRES[19]。目前,卡铂致PRES较罕见,其发生机制不明确,主要考虑卡铂对血管内皮有直接毒性,破坏血脑屏障,损害自身调节机制,导致血管收缩、低灌注,进而导致缺血和水肿[20]。还有4例使用卡铂的同时接受了分子靶向药物。分子靶向药物通过减少VEGF的产生和激活抗血管生成因子阻断肿瘤血管生成,同时还可升血压[21]。曲妥珠单抗与化学疗法的结合以往已被报道可引起PRES,很难确定是分子靶向药物本身,还是化学治疗或组合物引起该事件。多西他赛与曲妥珠和铂化合物结合时也可引起PRES。截至目前,尚未发现任何单一的化学治疗剂或治疗方案与PRES相关,涉及的药物有化疗药、免疫抑制剂、分子靶向药物[22],见表3。根据SFDA网站发布的2021年第1期药物警戒,加拿大警示含卡铂产品的PRES风险,评估认为使用含卡铂产品与PRES风险之间存在可能的关联。加拿大卫生部建议更新卡铂安全性信息,以涵盖PRES风险[23]。因此卡铂在联合其他化疗方案时,会增加PRES不良反应的发生,应密切监测。

表3 引起PRES的抗肿瘤治疗

综上所述,卡铂致PRES较罕见。在临床治疗中要重视卡铂引起的PRES,特别是联合其他化疗药物,虽然PRES是一种可逆性疾病,一段时间后可自行消退,但对患者的心理影响及后续治疗不容忽视,因此应加强用药全过程监测,应监测异常的血压波动及机体电解质情况,减少不良反应及控制不良反应的严重程度。一旦出现PRES应停止使用细胞毒性药物,采用降压药物治疗高血压和实施措施纠正电解质异常,在癫痫发作的急性发作期应开始使用抗癫痫药物。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。