高尿酸血症与代谢紊乱疾病

吴学芬

高尿酸血症是痛风最重要的危险因素，但高尿酸血症除了引起痛风外，往往会并发多种代谢紊乱疾病，如高血压、高血脂、糖尿病等病症，那作为“第四高”的高尿酸血症与“三高”之间究竟有何关联呢？高尿酸血症与高血压

根据2019年中国高尿酸血症与痛风诊疗指南，高尿酸血症患者中47.2%～77.7%的患者会合并高血压。而血尿酸水平每升高1毫克／分升，高血压的发病风险增加13%；血尿酸水平越高，发生高血压的风险就越大；血清尿酸水平与高血压的发生呈正相关。来自国外的一个大样本荟萃分析结果发现，高尿酸血症与高血压的发病风险增加相关，风险比为1.41（95%CI： 1.23～1.58）。另外有多项研究对降尿酸药物对血压的影响进行了探索，结果发现无论接受哪种降尿酸药物治疗，患者的收缩压和舒张压均较安慰剂组有显著下降。综上所述，高尿酸血症与高血压发生风险有关，是高血压的独立危险因素。

然而血尿酸引起高血压的机制尚不完全明确，目前主要推测高尿酸血症可通过炎症及氧化应激、血管内皮损伤、肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RASS）等机制促进高血压的发生发展。尿酸盐结晶可沉积到血管内皮细胞，使得人体氧化水平增高，氧自由基增多，直接诱发血管内皮损伤，继而诱发炎症反应，导致脂质沉淀形成动脉粥样硬化；血管内皮的损伤还会使抗凝作用削弱以及内皮下胶原暴露，诱发血小板的聚集黏附，促进血栓生成。这些因素会诱发高血压的发生和发展。另外，尿酸结晶可损害小动脉内膜，导致小动脉硬化，使肾血流量减少，进而诱发RASS系统激活，也可以引起高血压。此外，一氧化氮是人体内重要的信使分子、效应分子，在舒张血管、抑制平滑肌增殖等方面也有重要作用，而高尿酸血症可能会阻碍一氧化氮的生成，这可能也是高尿酸引起高血压的一大因素。

另一方面，高血压也会引起高尿酸血症。数据显示，高血压患者中20%～40%会合并高尿酸血症。长期的高血压会导致微血管损伤，尤其是肾动脉收缩及肾血流量减少，肾脏对尿酸重吸收增加。在缺血缺氧状况下，黄嘌呤氧化还原酶、黄嘌呤脱氢酶的同工酶转换成黄嘌呤氧化酶，导致尿酸生成增加。肥胖伴高血压患者，交感神经及RASS系统活性增加，使尿酸清除率下降，血尿酸升高。此外，很多降压药物，如利尿剂等会抑制尿酸的排泄，使血尿酸升高。

因此，高尿酸血症与高血压之间密切相关，它们互相影响，互为因果，形成恶性循环．共同促进了靶器官损害。

高尿酸血症与高脂血症

高脂血症一般指胆固醇或甘油三酯增高。不溶于水的胆固醇、甘油三酯在血液里不是单独存在的，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合成脂蛋白，才能溶于血液，被運输至组织进行代谢。脂蛋白主要分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VIDI）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDI）和高密度脂蛋白（HDI），此外还有一种脂蛋白称为脂蛋白a（Lpa）。总的来说，HDL是把胆固醇从外周运回到肝脏代谢，这样可以使周围血管内的胆固醇降低，被称为“好胆固醇”；LDL是把肝脏的胆固醇运向外周血管，在血管内皮细胞下形成堆积，破坏正常的血管内皮细胞，最终会导致斑块形成，被称为“坏胆固醇”。

高尿酸血症与脂质代谢紊乱密切相关。根据2019年高尿酸血症与痛风诊疗指南，高尿酸血症与痛风患者中67%合并脂代谢紊乱，尤其是甘油三酯异常；甚至在健康人群中也发现血尿酸水平与甘油三酯和胆固醇水平呈正相关关系，与HDL呈负相关关系。研究显示，高尿酸血症与脂代谢紊乱的发生有关，可作为高脂血症的危险因素和独立预测因子。同时，高甘油三酯血症患者60%～80%伴高尿酸血症。高血脂通常是由于经常吃高热量、高脂肪的食物，同时又缺乏适当的运动而导致的，很多高脂肪、高热量的食物含嘌呤的物质也是比较多的，如果经常食用就会导致血尿酸偏高。

目前认为，高尿酸血症与高脂血症存在显著的相互影响。一方面，高尿酸可直接促进肝甘油三酯的合成；血清中尿酸升高可降低脂蛋白脂酶活性，使甘油三酯分解代谢受限，引起血中甘油三酯水平升高；血清中高尿酸可促进LDL的氧化和脂质的过氧化，从而导致动脉粥样硬化。另一方面，脂质代谢分解过程中产生的酮体可阻碍血尿酸的排泄，间接使血尿酸水平增高；脂代谢紊乱可引起肾动脉硬化，使肾血流减少，从而使尿酸盐从肾排泄减少。尿酸和甘油三酯虽然分别属于不同物质的代谢通路，但其中有交叉的部分，如血甘油三酯升高会导致游离脂肪酸生成增多，会加速ATP分解，引起尿酸生成增加。总之，当高尿酸血症和高血脂共存时，尿酸代谢紊乱和血脂代谢紊乱可互相促进，互相作用，加速疾病的进展。

高尿酸血症与糖尿病

依据糖尿病发病机制的差异，将其分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中85%～95%的患者为2型糖尿病患者。根据2019年中国高尿酸血症与痛风诊疗指南，高尿酸血症与痛风患者中有12.2%～26.9%合并糖尿病，而糖尿病患者中高尿酸血症的发生率高达45%～75%，痛风的发生率大约15%。高尿酸血症通常与糖尿病如影相随，是一对孪生兄弟。国内外的一些回顾性研究证实，血尿酸水平与糖尿病前期患者的高胰岛素血症和胰岛素抵抗呈正相关，是糖尿病的潜在危险因素。血尿酸水平每升高1毫克／分升，2型糖尿病的发病风险增加17%，其子代发生2型糖尿病的风险增加15%。与血尿酸水平<312微摩尔／升的糖耐量异常患者相比，当血尿酸水平≥384微摩尔／升时，患者发生2型糖尿病的风险高出一倍。

高尿酸血症与2型糖尿病的关系可能有多种机制，但最重要的机制是胰岛素抵抗。由于胰岛素需要NO来激活葡萄糖的摄取，而高尿酸水平可以抑制内皮细胞NO水平，进而导致胰岛素抵抗；尿酸盐结晶可以沉积在胰岛β细胞，导致β细胞功能受损而诱发糖尿病。另一方面，糖尿病患者异常的血糖代谢影响机体正常的尿酸代谢，糖尿病患者中黄嘌呤氧化酶活性增强，加速嘌呤的分解代谢并加快尿酸生成。长期的高糖状态会损害肾脏功能，导致肾脏对尿酸的排泄能力降低。同时胰岛素抵抗可导致肾脏对尿酸的重吸收增加。而当患者并发酮症时，体内过多的有机酸会在肾小管内竞争性抑制尿酸的排泄，导致血清尿酸水平升高。

三高加一高，对健康威胁更大

近年来，“三高”即高血压、高血脂、高血糖已成为危害生命健康的“头号杀手”，大家对“三高”这三种代谢紊乱疾病越来越熟悉，对其直接危害及心脑血管疾病风险的认知也日渐深入。然而对作为“第四高”的高尿酸血症却缺乏足够的重视。高尿酸血症与以上三种代谢紊乱疾病密切相关，相互促进。三高加一高，对健康威胁更大。因此，在日常生活中，要充分认识高血压、高血脂、高血糖及高尿酸血症的危害，进行全面评估，及早发现并干预，以减少心脑血管事件的发生，降低死亡率，提高全面健康水平。