高分子前药纳米粒在肿瘤靶向治疗中的研究进展＊

肖振华 ,韩新宁，梁 枫

（1.先声药业有限公司，江苏 南京 210032；2.芜湖先声中人有限公司，安徽 芜湖 241000；3.安徽中医药高等专科学校，安徽 芜湖 241000）

目前，抗癌药物开发主要面临的难题包括降低全身毒性及实现高效的特异性递送。近年来，高分子纳米材料在医学领域中应用广泛，聚合物纳米粒子是目前研究最多的纳米医学有机策略之一，常作为药物传递系统，如药物的接合和包封、前药、刺激反应系统等。癌症的治疗深受纳米技术影响，这些技术将科学界限推向纳米医学变革性进展的前沿。前药策略在抗癌药物传递领域发挥着重要作用，这种策略可以提高治疗效果、增加生物利用度和减少全身或不必要的组织器官毒性[1]，文章主要对以前药设计为基础的药物递送系统在抗肿瘤方面的研究进行简述。

1 前药

前药是一类在体外没有活性或几乎没有活性的化合物，通过体内酶或非酶系统的影响而产生相应的药理作用。理想情况下，前药应在达到靶点的同时释放无细胞毒性的部分并随后消除后立即转化为活性药物，前药修饰可以有效改善药物的成药性，增加细胞膜透性、提高药物溶解性及生物利用度、甚至可以穿透血脑屏障等生理性屏障。此外，前药修饰还可以实现药物的靶向释放[2]。

纳米递送系统具有延长药物在体内的循环时间，实现药物的定位输送和可控有效释放等特点。但其存在载药率低、稳定性差、因药物提前释放降低疗效等缺点。而利用高分子载体去修饰药物能改善这类情况，高分子前药与药物结合后，可自行组装形成外亲水内疏水的纳米药物。目前，将修饰的高分子前药纳米粒应用于抗肿瘤药领域，在现代医学治疗中起着非常重要的作用。

2 肿瘤微环境

肿瘤微环境指肿瘤细胞所在的发生及生长的局部环境，包括了肿瘤细胞本身及其周围细胞[3]。肿瘤微环境具有高浓度还原型谷胱甘肽、低pH、低氧和丰富的特异性酶水平等特征。此外，肿瘤细胞和免疫系统以肿瘤微环境为中心而相互对抗，不同的免疫细胞在肿瘤的发展过程扮演着不同的角色[4]。

3 前药设计

高分子载体材料、活性药物成分以及连接臂或靶性基团是高分子前药主要组成部分。前药可分为载体前药和生物前药两大类。生物前药与载体前药相比，不同之处在于其不含载体，只通过酶催化进行生物转化，释放出活性药物分子。

基于前药原理修饰药物需要遵循以下几个条件：一是所选载体须是无毒性或生理活性；二是制备工艺路线不宜太过复杂，价格合理；三是一般经共价键结合，进入机体后经化学或酶解断裂；药物被修饰后稳定性与吸收利用度增加等。

4 高分子前药纳米粒的常见分类

高分子前药纳米粒作为药物递送系统，可分为被动靶向、主动靶向及刺激响应3种形式。

4.1 被动靶向前药纳米粒

根据骨架结构的不同，通常用于制备高分子前药的聚合物，按骨架结构分为嵌段共聚物、树枝状与梳状聚合物三大类，嵌段共聚物前药是最有前途的抗癌药物载体之一，可以自组装形成具有良好理化性质的纳米粒子，刺激-反应耦合可以用来将药物附着到聚合物骨架上，从而实现高效和有针对性的药物释放[5]。屈文豪等[6]采用羧基聚乙二醇单甲醚（mPEG10-COOH）与小白菊内酯衍生物羟甲基小白菊内酯（MMB）之间可发生偶联得到两亲性mPEG10-MMB，在水中自组装形成纳米颗粒，可实现MMB的被动靶向输送，明显抑制乳腺癌、结肠癌和白血病等的肿瘤细胞生长。

4.2 主动靶向前药纳米粒

通过生物特异性相互作用可实现主动靶向给药。李志平等[7]采用果胶上的半乳糖可以通过与去唾液酸糖蛋白受体的特异性相互作用来实现主动靶向的作用，由此制备的果胶阿霉素前药纳米给药体系能抑制肝癌细胞的迁移和侵袭。

4.3 刺激响应型前药纳米粒

近年来，刺激响应性药物传递系统引起研究人员对靶向肿瘤的关注。因此，设计一种新型的刺激响应型纳米载体具有重要的研究价值。

4.3.1 还原响应型前药纳米粒

肿瘤细胞内氧化还原电位的谷胱甘肽水平比正常细胞高约3个数量级，是设计纳米药物的理想触发点，利用这一特点开发出的氧化还原响应型前药纳米粒，是一种非常有效的抗肿瘤靶向系统。利用上述特点Meng Li等[8]设计并合成了一种新的前药，即利用单硫醚键连接亚油酸（LA）和多西紫杉醇（DTX）。除此之外，Xiang Ling等[9]利用谷胱甘肽还原制备的铂类前药与两亲性聚合物聚乙二醇结合形成的纳米粒子，具有疏水性可调、氧化还原行为灵敏、促进药物有效释放的特点，可用于癌症的治疗。

4.3.2 pH敏感型高分子前药纳米粒

肿瘤组织的pH约6～7，对pH敏感的高分子前药纳米粒能与抗肿瘤药物共价结合，酸性环境中会自发释放药物。武晓丹[10]比较了用聚乙二醇修饰后的pH敏感盐酸阿霉素前药与非pH敏感盐酸阿霉素前药的合成与表征，发现pH敏感性的阿霉素前药药物释放效果更佳。姜黄素聚合物前药纳米粒在酸性条件下能快速释放姜黄素，改善传统药物递送系统载药量少、生物利用度低及水溶性差等缺点，能更好的治疗骨关节炎[11]。

4.3.3 光敏感型的高分子前药纳米粒

利用光、热等外部条件刺激药物释放，是治疗恶性肿瘤的另一种手段。光动力疗法作为近年来流行的治疗方法，具有低毒性，良好的适应性，对造血系统和免疫系统没有不利影响，适用于不同细胞类型的癌组织，除此以外肿瘤组织对光敏性药物耐药性小。海藻酸盐具有良好的生物降解性与生物相容性，是一种天然多糖。秦怡博等[12]成功制备了具有还原性和光敏性能的前药纳米粒，实现了疏水性光敏剂的靶向传递和细胞内控释。

4.3.4 酶敏感型的高分子前药纳米粒

Gao Fan等[13]提出了一种阻断程序性细胞死亡蛋白1增强阿霉素前药纳米粒化疗效果的策略，并进一步研究了它们之间的协同机制。研究发现，前药纳米粒一旦在肿瘤部位积累，可被肿瘤过表达的基质金属蛋白酶-2激活释放抗肿瘤药物。因此，前药纳米粒通过肿瘤过表达基质金属蛋白酶敏感肽将阿霉素偶联到阴离子聚合物透明质酸上，有利于肿瘤靶向和酶促药物释放。

4.3.5 联合治疗

若用单一药物治疗易使机体产生耐药现象，联合治疗是解决机体耐药性的有效方法。在联合化疗领域，基于前药设计的纳米给药系统对抗癌药物递送有促进作用。所谓的联合治疗通常指将两种或两种以上的药物结合使用来达到协同治疗的功效，即多种药物联合使用。如负载有阿霉素和紫杉醇的前药纳米粒可用作转移性乳腺癌的一线治疗，喜树碱和阿霉素共同封装形成的多功能纳米前药，可实现pH和还原双反应型的药物输送[14]。

5 前药纳米粒在肿瘤治疗中的实例应用

5.1 在肺癌治疗中的实例应用

肺癌是世界上高发的疾病之一，利用纳米系统给药是提高肺癌靶向治疗效率的一种常见方法。Wang等[15]开发了RGD肽修饰的载有紫杉醇和顺铂的氧化还原型敏感性前药纳米粒，并在肺癌细胞和荷瘤动物模型中评价了其体内外抗肿瘤效率。结果表明，该纳米系统可达到紫杉醇和顺铂协同联合治疗肺癌的效果，全身毒性低，能够较好的负载药物，在实现靶向治疗肺癌方面很有研究前景。

Zhang等[16]将带羧基的铂类前药偶联到壳聚糖（CH-Pt）的氨基上得到带正电荷的CH-Pt，将含氨基的吉西他滨与透明质酸的羧基结合得到带负电荷的HA-GEM，由此构建了一种新型纳米粒HA-GEM/CH-Pt NPs。在对其进行理化性质和抗肿瘤评价中发现，与单一载药和游离药相比，新型的前药纳米粒能显著增强肺癌动物模型的体外细胞毒性和体内抗肿瘤作用，且对主要器官和组织无明显毒性。

5.2 在肝癌中的应用

吴婧等[17]利用二硫键设计了一种具有肝靶向的半乳糖高分子前药纳米粒，半乳糖可以与肝癌细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）识别，进入肿瘤细胞后二硫键裂解发生自消除，释放出抗癌药物阿霉素从而杀死肝癌细胞。Ma等[18]通过氧化还原敏感的二硫键将亲水抗癌药物阿霉素与疏水药物紫杉醇化学结合，在微流体的纳米沉淀法下自组装得到纳米前药。这种新型的前药纳米颗粒具有超高的载药量，可以选择性地清除满足氧化还原条件的癌细胞，裂解二硫键从而释放药物阿霉素（DOX）和紫杉醇（PTX），达到治疗肝癌的目的。

5.3 在乳腺癌中的应用

He等[19]构建了含有二硫键的喜树碱二聚体前药，其与聚乙二醇直接偶联形成两亲性的含前体药物基团的共聚物，可自发形成超稳定的纳米颗粒。这种基于前药设计的纳米粒增强了药物的载药效率，并通过二硫键实现了对药物的可控释放，并利用神经降压素受体在三阴性乳腺癌细胞中大量积累的特点，在前药结构中引入神经降压素，使其可以靶向定位癌细胞。

5.4 在卵巢癌中的应用

铂类抗癌药物在卵巢癌化疗中占主导地位，但在临床上具有高度耐药性。基于原药设计发现，谷胱甘肽敏感型载铂前药纳米可显著增强卵巢癌细胞对铂的吸收，机体耐药性降低[20]。此外，Sun等[21]利用叶酸修饰和近红外光激活制备了铂类前药纳米粒，这类纳米前药具有良好的药物载荷能力，可使药物有选择性地导入过表达叶酸受体的癌细胞。

6 总结与展望

将前体药物引入纳米载体以此来达到治疗肿瘤的方法，是一种高效的治疗策略。前药设计是对存在治疗缺陷的药物的再开发，在新药的研究开发中起到促进作用。毒性较大的抗癌药物以前体药物的形式与功能分子或配体结合，可使活性成分在体内或肿瘤内代谢后释放。因此，自组装的前药纳米粒在癌症治疗领域具有很大的发展前景。尽管如此，前药纳米粒应用于临床仍面临着许多挑战，前药制备技术有待完善，高分子前药的自组装性能稳定性还需提高，不同时间粒子粒径、形态的差异会对药物的释放率产生影响，这些都需要做进一步的研究探索。除此外，不同的高分子载体对实验结果影响不同，联合治疗需要解决不同药物混合使用产生毒副作用的难题，实现更高效能的联合治疗还有很长的路要走。