合生元制剂的研究进展与应用＊

孙娟娟，马瑞龙，傅思武

（西北民族大学医学部，甘肃 兰州 730030）

人体微生态紊乱会引发或加重各种疾病，尤其在肠道部位最为明显。传统抗生素治疗，包括与激素、同位素、放射治疗等联合使用，严重影响了人体微生态，治病与致病伴随发生，而微生态制剂（Microecologics）能通过生物屏障及抗黏附定殖等作用达到调整和保持宿主微生态平衡，从而改善宿主的健康状态，对环境友好且不产生抗性，是理想的抗生素治疗替代品，微生物制剂分为益生菌（Probiotics）、益生元（Prebiotics）和合生元（Synbiotic），近年来，微生物制剂的研究和应用引起了人们的广泛关注，越来越多的临床试验正在探索其疗效[1-2]。美国一项研究显示，在过去近20年公众对微生态制剂的使用增加了三倍[3]。

1 人体微生态

人体是由人的细胞和所有共生微生物构成的“超级生物体”，人体微生态是指存在于体内外的包括共生微生物和病原微生物的共生生态群落[4]，其数量庞大（约1014个）、种类繁多（包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等），定殖于人体皮肤、口腔、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道等部位与宿主共进化，即人体为其提供适宜的生存环境，微生物及其代谢产物也直接或间接地影响宿主一系列生命活动。此外，在生命早期，微生态对宿主器官结构功能及免疫、神经、消化等系统的发育、成熟都有重要作用[5]。因此，人体生理功能依赖于正常微生物群，但微生态平衡极易被打破，常见诱因有宿主免疫力低下（如免疫功能缺陷、慢性消耗性疾病、放射治疗等）、物理伤害（如各类手术、检查等）、化学因素（如胆汁分泌异常、农药残留等）、生理因素（如特殊解剖结构）以及正常菌群分泌抗生素使环境选育出新的、危害更大的致病菌。

2 微生物制剂的组成

2.1 益生菌

益生菌又称益生素、促生素、促菌素、活菌素、生菌素，指含有非致病性或有益的活菌、菌体组分及其代谢产物或死菌的微生态制品，可以包含单一、2种及2种以上微生物菌株，适量服用后，能够对宿主健康产生有益作用，调节菌群平衡，其机理在于：（1）益生菌自身生长繁殖与病原体竞争黏附上皮细胞和营养物质；（2）益生菌生产抗菌物质对致病菌产生拮抗作用；（3）宿主的免疫作用；（4）抑制细菌毒素的产生[6]。目前常用的益生菌有乳酸菌、鼠李糖乳杆菌（LCG）、reuteri乳杆菌、双歧杆菌和某些干酪乳杆菌菌株、嗜酸乳杆菌群、凝结芽孢杆菌、大肠埃希菌Nissle 1917、某些肠球菌，特别是屎肠球菌sf68和酵母boulardii[7]。

2.2 益生元

益生元又称化学益生素，是一类不被宿主消化吸收却能选择性地促进某些微生物代谢、增殖，从而改善宿主健康的碳水化合物小片段。理想的益生元应具备：（1）抵抗胃酸、胆盐和肠中的其他水解酶的作用；（2）不被上消化道吸收；（3）易被有益肠道菌群发酵[8]。主要包括低聚果糖（FOS）、低聚木糖（XOS）、低聚半乳糖（GOS）、低聚乳果糖（LACT）、低聚异麦芽糖（IMO）、甘露寡糖（MOS）等低聚糖及现阶段所发现的天然植物（人参、菊粉、黄芪、姬松茸螺旋藻、节旋藻等）。

2.3 合生元

1995由Gibson[9]首次提出，又称合生素、共生元等，由益生菌和益生元混合形成，是一种为克服益生菌在体内可能出现的生存问题而产生的制剂，既可促进益生菌发挥生理活性，又可选择性地增加益生菌数量，抑制致病菌的生长和代谢，激活机体免疫反应，从而恢复机体的微生态平衡，对机体产生积极影响。

3 合生元的作用机制

因为合生元制剂的组成特性，决定其能同时发挥益生菌与益生元的双重作用：（1）益生元与肠黏膜低聚糖受体特异结合，取代病原菌外源凝集素，减少病原菌在肠上皮的定植数目，从而增强肠道固有菌群的竞争优势；（2）益生元促进益生菌大量繁殖，形成干扰致病菌入侵和定植的生物屏障；（3）人体寄生的微生物群产生的酶能消化益生元，直接供养于微生物；（4）益生元与益生菌的协同作用。总体来说，合生元一方面通过直接增加益生菌来补充优势菌群，另一方面通过益生元刺激肠道内微生物的活性对宿主产生有益的影响，从而改善肠道健康[10]。

4 合生元的生理作用

4.1 平衡肠道菌群

从本质上讲，对肠道菌群不适当的免疫反应是引发和加重胃肠道疾病的关键[10]，有研究报道，合生元干预治疗处理，能增加肠易激综合征（IBS）患者排便次数、改善大便稠度、缓解烧灼感，减少结肠出血和粪便运输时间，从而减轻腹痛、腹胀和便秘症状[11-12]；研究发现，婴儿配方奶粉联合短双歧杆菌B.breve M-16V干预，可以显著提高健康婴儿体内双歧杆菌比例和艰难梭菌的丰度，降低粪便pH，形成更接近母乳喂养的肠道环境，有益于婴儿早期肠道菌群的平衡和生长发育，降低患病率[13]，试验表明合生元制剂肠内营养组，G-菌浓度、尿L/M值、门脉血内毒素浓度、血清抑制性神经递质（VIP、NO和ACh）和细菌总移位数降低，血清兴奋性神经递质（胃动素、P物质和ACh）水平增加，此外，添加合生元制剂能够显著下调结肠中血管活性肠肽受体1（VIPR1）的表达，上调5-HT4的表达，增强结肠短链脂肪酸浓度干细胞因子（SCF）/c-Kit途径的表达，从而抑制大肠杆菌生长，降低TLR4表达以及细胞因子分泌，改善胃肠道健康[14]。

4.2 改善肝功能

肠道微生物能产生多种化合物，如脂多糖（LPSs）、乙醇和短链脂肪酸（SFCAs），这些化合物在调节远端器官的活动中起着重要作用，LPS诱导促炎细胞因子，如TNF-α在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的胰岛素抵抗和炎症细胞摄取中起关键作用；肝内甘油三酯含量（IHTG）是加速肝脏脂肪变性的主要原因，SFCAs能刺激肝脏IHTG的合成和储存，此过程可能会加剧器官的脂肪变性[15]，一项随机试验[16]使用含5种益生菌（植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和双歧杆菌植物乳杆菌）和低聚果糖益生元用于成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）受试者，结果显示6个月内NAFLD患者IHTG和谷草转氨酶（AST）水平显著降低[17]。

4.3 提高免疫功能

王诗淞和王英霞[18]研究发现高血压性脑出血（HICH）患者早期营养添加合生元制剂能明显提高CD3+、CD4+水平，有效降低感染性并发症发生，吴文甫[19]在重型颅脑损伤（SHI）常规治疗基础上，给予金双歧治疗，结果患者体内白细胞计数较常规治疗降低，粪便中IgA含量增高。

4.4 控制血糖

一项随机对照试验的Meta分析显示，与对照组相比，合生元干预治疗与血清胰岛素显著降低相关（SMD=-0.69；95%Cl=-1.06～-0.32；p=0.0002）[20]；此外有研究发现，合生元治疗（包括植物乳杆菌PBS067-DSM、嗜酸乳杆菌PBS066-DSM、乳酸菌PBS072-DSM+活性益生元菊粉和低聚果糖）代谢综合征（MetS）患者60天后，患者总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血浆葡萄糖（FPG）、FPI与基线和安慰剂组相比均有显著降低[21]。

4.5 皮肤病

皮肤是人体最大的器官，通过系统或局部应用合生元制剂来优化、维持和恢复皮肤的微生物群，益生菌抑制炎细胞因子的产生从而减轻痤疮症状[22]，益生元化妆品通过抑制病原体生长、促进常驻益生菌生长，来重新平衡皮肤微生物群的组成[23]，魔豆葡甘聚糖水解物（GMH,甘露糖:葡萄糖=1.6∶1）和5种益生菌（嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、gasseri乳杆菌和乳酸乳球菌），所有益生菌菌株均能抑制皮肤细菌的生长，其中GMH益生元的存在显著增强了抑制作用（P＜0.01）[24]。

4.6 预防癌症

Hasan[25]研究水杨酸和LGG组合对人结肠癌和前列腺癌细胞的体外细胞毒性作用发现：水杨酸显著增加了LGG与大肠杆菌的共聚集性（1～2倍）和抗氧化性能（p＜0.05），同时还诱导了LGG对人结肠癌细胞的细胞毒作用；其他研究发现合生元制剂与结肠肿瘤、结肠癌的发展有密切关系[26-27]。

4.7 治疗肾脏相关疾病

Yang等[28]对慢性肾脏病（CKD）大鼠模型进行合生元治疗，结果发现粪便中硫酸吲哚酚和梭状芽孢杆菌显著减少，肠道菌群多样性恢复如健康大鼠。

5 现有合生元药物

现有合生元药物并非是益生元和益生菌简单的相加，对合生元中添加的益生元有严格的要求，必须能通过促进肠道中的生理性细菌定殖和增殖来抑制条件致病菌的增殖，表1为部分合生元制剂所用菌株及功能。

表1 部分现有合生元制剂所用菌株及功能

6 讨论

为了恢复和维持生态系统平衡而对人体微生物群活性进行改造或改变，对于改善宿主的健康状况是必要的，面对全球限制抗生素使用时代的到来，合生元作为天然、绿色、安全、无残留的微生物制剂，其作用优势凸出、潜力巨大，值得未来在医疗卫生领域推广使用，但探索制剂内菌株种类和数目的选择、益生菌与益生元比例、有效活性保持、剂量设置、使用安全性和制剂保存等仍需进一步研究。