达格列净联合二甲双胍对初发2型糖尿病患者临床疗效的影响

冉 成 涂振兴

（1 福建省三明市永安市上坪卫生院，福建 永安 366000；2 福建省三明第二医院内分泌科，福建 永安 366000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）系一类以血糖升高为特征的慢性、进展性代谢性疾病，随着病程进展可出现多系统并发症，如视网膜病变、肾损害、神经、心脏及血管病变，严重影响身心健康及增加医疗负担[1-2]。流行病学调查显示[3]，我国成人DM患病率逐年升高，已高达11.2%，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占90%以上。因此，提高T2DM患者的治疗率、达标率对降低其并发症发生率、改善远期预后意义重大。目前针对DM的治疗包括非药物（如健康宣教、营养治疗、运动治疗、血糖监测、CVD危险因素和并发症监测）与药物治疗的综合性干预。二甲双胍属双胍类降糖药，其是指南推荐的T2DM的一线用药和联合用药的基础[4]，但临床上单一用药的疗效往往无法达到预期[5]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodiumglucosecotranspotersinhibitor，SGLT-2i）系新型降糖药物，其不依赖于胰岛功能与胰岛素分泌，其主要降糖机制系抑制肾脏近曲小管对钠-葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而达到降低血葡萄糖水平的作用[6]。本课题组纳入临床初发的T2DM患者，采用SGLT2抑制剂（达格列净）联合二甲双胍治疗，观察二者联用对T2DM患者血糖、胰岛功能指标的影响，以期为T2DM患者药物选择提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 试验对象纳入2022年1月至2023年1月于三明市第二医院内分泌科确诊的初发T2DM患者120例。按照随机数字表法将其分成对照组与观察组，每组60例。对照组男性37例，女性23例，年龄在27～69岁，平均年龄（48.77±8.76）岁；平均体质量指数（24.29±3.11）kg/m2。对照组男性41例，女性19例，年龄在25～64岁，平均年龄（47.76±8.54）岁；平均体质量指数为（24.06±3.07）kg/m2。两组试验对象在年龄、性别、体质量指数等基线资料方面差异无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：符合T2DM诊断标准[4]：即糖尿病症状（口干、多饮、多尿、体质量减轻等）+随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白超过6.5%；临床资料相对完整；治疗、随访依从性均较好；年龄18岁以上；无其他器质性疾病、未使用过降糖药物。排除标准：1型糖尿病、妊娠期糖尿病、类固醇性糖尿病及其他类型糖尿病；合并严重心、肝、肾等器质性疾病；怀孕或哺乳期妇女；合并肿瘤、糖尿病急性并发症；未按规定随访、临床资料不完整者。知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 试验方法 对照组：在常规治疗基础上，给予口服盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格：0.5 g/片）治疗，0.5 g/次，2次/d。观察组：在对照组基础上联合达格列净片（阿斯利康制药有限公司，国字准药J20170040，规格：10 mg/片）治疗，10 mg/次，1次/d。两组均治疗12周。

1.3 观察指标 ①血糖指标：治疗前、治疗12周后均采用全自动生化仪（AU5800检测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）；采用糖化血糖分析仪（HA8160）检测糖化血红蛋白（HbA1c）。②胰岛功能指标：药物治疗前、治疗12周后放射免疫分析仪（IT3000）检测空腹胰岛素（FINS）水平，计算稳态胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5、稳态胰岛素分泌指数（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5）、胰岛素敏感指数（QUICKI）=1/（LgFINS+LgFPG）。③临床疗效评价：临床疗效分为显效、有效、无效3类。④药物不良反应：统计药物不良反应发生例数，包括低血糖、消化道反应、低血压、皮肤过敏、尿路感染等，药物不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法 所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行分析。药物不良反应发生率、性别比率、有效率等计数资料采用[n（%）]表示，χ2检验分析组间差异。计量资料采用（）表示，两组间比较采用两独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 对照组显效34例，有效13例，无效13例，有效率为78.33%；观察组显效45例，有效12例，无效3例，有效率为95.00%，两组总体有效率差异有统计学意义（χ2=7.822，P=0.020）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[n（%）]

2.2 两组治疗前后血糖指标对比 治疗前两组血糖指标（FPG、2hPG、HbA1c）对比均无统计学差异（均P＞0.05）；两组治疗后FPG、2hPG、HbA1c均明显低于治疗前（均P＜0.01），且观察组FPG、2hPG、HbA1c下降幅度优于对照组（均P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后血糖指标比较

2.3 两组治疗前后胰岛功能指标对比 治疗前两组胰岛功能指标对比均无统计学差异（均P＞0.05）；两组治疗后HOMA-IR较治疗前降低，HOMA-β、QUICKI均明显高于治疗前（均P＜0.01），且观察组HOMA-IR、HOMA-β、QUICKI改善幅度优于对照组（均P＜0.01）。见表3。

表3 两组治疗前后胰岛功能指标对比

2.4 两组药物不良反应对比 对照组出现2例低血糖，1例皮肤过敏，3例消化道反应，不良反应发生率为10.00%；观察组出现1例低血压，2例低血糖，1例尿路感染，不良反应发生率为6.67%，两组不良反应对比差异无统计学意义（χ2=0.109，P=0.741）。

3 讨论

T2DM系糖尿病分型中最常见类型，占比达90%以上，其以胰岛素抵抗、胰岛素分泌和（或）利用障碍，进而导致慢性高血糖为特征。T2DM属于慢性进展性疾病，如长期血糖未控制，病程中可出现全身多种靶器官并发症，如糖尿病视网膜病变，甚至失明、肾衰竭、糖尿病足、糖尿病周围神经病变等，甚至出现致命性并发症，如冠心病、心力衰竭、脑卒中等，严重影响远期预后。因此，积极治疗T2DM及并发症、延缓并发症进展，降低因并发症导致的致残与死亡仍然是T2DM三级预防的目标。

二甲双胍属系传统降糖药物，属于双胍类降糖药，其降糖机制一方面是通过抑制肝糖原异生，减少肝糖输出，进而提高胰岛素受体敏感性，改善胰岛素抵抗[7]，从而达到降低血糖的目的，另一方面可抑制小肠对碳水化合物的吸收，增加组织对葡萄糖利用，提高胰岛素敏感性[8]，进而降低血糖水平。国内外相关指南均推荐二甲双胍作为T2DM的一线治疗，但单药使用降糖效果往往不理想[9-10]。本研究发现，应用二甲双胍治疗12周后，其FPG、2hPG、HbA1c、HOMAIR均较治疗前降低，HOMA-β、QUICKI均较治疗前升高（均P＜0.01），但其总体有效率仅78.33%，提示应用二甲双胍单药治疗可以降低血糖，改善胰岛功能，但总体有效率偏低。因此需联合用药提高临床疗效。

达格列净属于SGLT-2抑制剂，相对于其他降糖药物，其降糖机制不依赖于胰岛素分泌与胰岛功能，其作用靶点为肾脏近端小管上皮细胞，抑制上皮细胞SGLT-2的表达，从而抑制经肾小球滤过葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，最终降低血葡萄糖水平[11]。同时其还可以降低低血糖风险、改善胰岛功能[12]。石咏梅和潘娟[13]研究发现：在二甲双胍联合地特胰岛素治疗的基础上加用达格列净，可显著降低FPG、2hPG、HbA1c水平，且不增加药物不良反应发生率，同时可改善血管内皮功能。涂振兴等[14]研究发现，与二甲双胍组比较，二甲双胍联合恩格列净可显著降低初诊T2DM患者血糖水平，改善胰岛功能与血管内皮功能。蔡月娣等[15]研究发现，与单纯二甲双胍比较，达格列净联合二甲双胍治疗12周后可显著降低FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR水平，提高空腹胰岛素、HOMA-β。本课题研究发现，与治疗前比较，观察组经治疗12周后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均明显降低，而HOMA-β、QUICKI均明显升高，且与对照组治疗后比较，观察组治疗后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR下降幅度、HOMA-β、QUICKI升高幅度均优于对照组（均P＜0.01），同时两组治疗后临床有效率对比，观察组临床有效率较对照组显著升高，差异有统计学意义（P=0.020），且两组药物不良反应发生率对比差异无统计学意义（P=0.741）。这说明应用达格列净联合二甲双胍治疗初发T2DM，可显著降低血糖、改善胰岛功能，提高临床疗效，同时不增加药物不良反应发生率，且达格列净联合二甲双胍的疗效优于单纯应用二甲双胍。

综上所述，对于初诊T2DM患者，在二甲双胍基础上联合达格列净临床疗效切确，其可显著降低FPG、2hPG、HbA1c等血糖指标，改善胰岛功能，同时不增加药物不良反应发生率，值得临床推广应用。