卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗中晚期原发性肝癌的临床观察

李 苗 朱映霞 段相会

（1 钦州市第一人民医院肿瘤内科三区，广西 钦州 535099；2 钦州市第一人民医院血液科，广西 钦州 535099）

原发性肝癌属于临床常见的肿瘤性疾病，具有较高的恶性度[1]，近期，国家癌症中心发布《2022年全国癌症报告》中显示，肝癌在我国发病率跃居第4位，病死率居第2位。该疾病患病初期无典型临床症状，多数患者在确诊时为中晚期阶段，不仅增加了疾病的控制难度，也不利于疾病预后和机体恢复[2-3]。目前，临床对该疾病中晚期的主要治疗方式为药物治疗[4]。甲磺酸阿帕替尼是其中常用治疗药物，该药物属于抗血管生成制剂，分子量低，经口服给药后，能够有效对血管内皮细胞生长因子受体-2进行抑制，进而对肿瘤的增长起到遏制效果[5-6]。阿帕替尼目前主要用于中晚期胃癌的治疗，是全球首个中晚期胃癌的抗血管生成靶向治疗药物。姜增凯等[7]的研究提示，阿帕替尼可抑制人肝癌细胞的生长和迁移。Qin[8]发起的一项阿帕替尼治疗进展期原发性肝癌的Ⅱ期研究，结果显示中位生存期可达9.82个月，耐受性良好。Chen等[9]在国际上发表一项阿帕替尼治疗中晚期肝癌的回顾性研究，也表明阿帕替尼治疗中晚期原发性肝癌有临床获益。卡瑞利珠单抗早期是主要应用在难治性或复发经典霍奇金淋巴瘤的治疗中，其与阿帕替尼联合应用在鼻咽癌、食管癌、胃癌、非小细胞肺癌等疾病中也具有较佳的临床效果[11]。其在中晚期原发性肝癌的治疗中属于一个新获批的适应证，2018年ESMO年会上报告了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（SHR-1210）治疗晚期肝细胞性肝癌的Ib期临床研究也取得了相当好的结果[12]。2018年ASCO会议上报告了卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX化疗可耐受，可能为晚期肝癌患者提供一种新的有前景的选择[13]。2020年报道的RESCUE研究：阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞性肝癌的Ⅱ期临床研究也取得了很好的结果。另一项2020年报道卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案作为胆管癌一线治疗的Ⅱ期临床研究进一步奠定了卡瑞利珠单抗在肝细胞性肝癌治疗中的基础。替吉奥是临床应用率较高的化疗药物，并已有相关研究证实了阿帕替尼联合替吉奥治疗该疾病可有效控制病情[14]。现为探究卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗中晚期原发性肝癌的具体疗效，特对2020年6月至2022年1月钦州市第一人民医院收治的26例该疾病患者治疗资料总结对比，并报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为26例在钦州市第一人民医院接受治疗的中晚期原发性肝癌患者，于2020年6月至2022年1月入住我院，均接受卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗。26例患者中男13例，女10例。年龄30～70岁，平均年龄为（48.22±2.54）岁；肿瘤直径3～10 cm，平均肿瘤直径为（5.99±0.54）cm。病理类型：肝内胆管细胞癌11例，肝细胞性肝癌15例。存在癌栓13例，存在肝硬化20例。本研究经医院伦理委员会批准后开展。26例患者均对本研究同意。

纳入标准：①经临床或病理组织学确诊为原发性肝癌，且疾病处于中晚期。②临床资料完整者。③年龄在18岁及以上。④有可评估病灶。⑤体力状态：美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分低于2分（包括2分）。⑥入组前1周内实验室检查符合以下条件：凝血功能正常；血清肌酐低于1.5倍正常上限值；血清胆红素（TBI）低于2.5倍正常上限值；AST、ALT低于5倍正常上限值；血小板在80×109/L以上；中性粒细胞在1.5×109/L或白细胞在3×109/L以上；血红蛋白在80 g/L以上。⑦患者自愿入组该临床试验。排除标准：①有顽固性高血压、3个月内患心肌梗死病史、需要药物治疗的心绞痛、高危性不能控制的心律失常、充血性心力衰竭病史等严重心脏病或病史者。②有出血倾向或严重凝血机制障碍者。③同时原发其他恶性肿瘤或合并未治愈的其他恶性肿瘤者。④妊娠期或哺乳期妇女。⑤有未控制的严重的内科疾病或重症感染者。

1.2 方法 所有患者均接受卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗。给药方式：卡瑞利珠单抗3 mg/kg，加入100 mL生理盐水静脉滴注30～60 min，第1天用药。阿帕替尼500 mg口服（根据不良反应情况调整剂量）。替吉奥根据患者体表面积给药，体表面积＞1.5 m2，60 mg，1天2次。体表面积＜1.25 m2，40 mg，1天2次。体表面积1.25～1.5 m2，50 mg，1天2次，连服14 d。治疗期间，可根据患者的病情进行剂量调节。每3周为1个周期，每2个周期进行疗效评估。

1.3 观察指标 采用irRECIST1.1与NCI-CTCAE4.0标准评价的近期疗效和不良反应。其中，近期疗效评定分为肿瘤进展（PD）、稳定（SD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）、疾病控制率（DCR）。记录患者的不良反应发生率。常见不良反应有肝脓肿、免疫性垂体炎、甲状腺功能减退、疲劳、声音嘶哑、免疫性肺炎、纳差、脱发、皮肤血管瘤、高胆红素血症、皮疹、高血压、腹泻、手足综合征、谷丙转氨酶升高、白细胞下降、血小板下降。不良事件等级分为1级、2级、3级、4级。记录患者治疗前后指标变化：肝功能[总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]。肾功能（血肌酐（SCr）、尿蛋白（PRO）、尿素氮（BUN））。对患者进行为期1年的随访，记录其无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。

1.4 统计学方法 统计值计算软件为 SPSS 26.0，（）代表正态计量数据，t检验进行组间对比，通过χ2检验完成样本率对比；统计学有意义为P＜0.05。总生存时间以及无进展生存时间用中位数表示。

2 结果

2.1 近期疗效评定 治疗后，26例患者中肿瘤进展6例（23.08%），稳定10例（38.46%），部分缓解9例（34.62%），完全缓解1例（3.85%），疾病控制率25例（96.15%）。

2.2 不良反应发生率 治疗期间，受试者不良反应发生1、2级程度的前3种分别为ALT升高（76.92%）、腹泻（53.85%）、手足综合征（53.85%）；不良反应发生3级程度的分别为肝脓肿（3.85%）、免疫性肺炎（3.85%）、脱发（3.85%）、腹泻（15.38%）、手足综合征（3.85%）。见表1。

表1 两组不良反应发生率[n（%）]

2.3 治疗前后肝功能水平改变情况 治疗3 d后，受试者TBIL、ALT、AST水平显著高于治疗前（P＜0.05）；治疗1周后，TBIL、ALT、AST水平显著低于治疗3 d（P＜0.05），但与治疗前相比无差异（P＞0.05）。见表2。

表2 治疗前后肝功能水平改变情况（）

表2 治疗前后肝功能水平改变情况（）

注：与治疗前相比，aP＜0.05。

2.4 治疗前后肾功能水平改变情况 与治疗前相比，26例患者治疗3 d后、1周后的SCr、PRO、BUN水平均无明显差异（P＞0.05）。见表3。

表3 治疗前后肾功能水平改变情况（）

表3 治疗前后肾功能水平改变情况（）

2.5 无进展生存期以及总生存期情况 对患者进行为期1年的随访，26例患者的中位PFS为7个月，中位OS为10个月。

3 讨论

原发性肝癌属于临床常见的富血管恶性肿瘤疾病，并且对化疗药物具有较低的敏感性，造成机体正常免疫细胞的代谢受到影响，导致机体受到更多病毒的损害，因此该疾病患者具有较低的生存率[15]。该疾病早期可通过手术切除等治疗方式进行有效控制，但由于该疾病早期患病隐匿，多数患者在确诊时已经处于中晚期，且该疾病具有较高的复发率以及转移率，预后极差。随着近年来临床对该疾病的不断深入研究发现，肿瘤新生血管内的营养物质以及氧气是促进肿瘤生长的基础，而在肿瘤血管生成中，血管内皮生长因子及其受体介导的信号传导通路起到了决定性作用，可认为造成肝癌转移的主要因素为血管内皮生长因子的过表达[16]。因此，为了控制疾病进展，抑制血管内皮生长因子的过表达，进而使肿瘤新生血管得到遏制至关重要。

本研究结果表明，26例患者的DCR为96.15%，对患者进行为期1年的随访，26例患者的中位无进展生存期为7个月，中位总生存期为10个月。提示对中晚期原发性肝癌的患者实施卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、替吉奥治疗取得了显著效果，中位PFS以及中位OS相对较高。阿帕替尼阻止酪氨酸激酶ATP无法与VEGFR-2结合，抑制血管内皮细胞与外基质降解，从而抑制肿瘤新生血管的生成，抑制肿瘤生长[5]。替吉奥为氟尿嘧啶衍生物，口服后在胃肠组织中广泛分布，并被证实抗癌效果高达50%，其与阿帕替尼的联合应用在抗癌效果方面具有明显的协同促进作用。而卡瑞利珠单抗属于国内PD-1抑制剂的代表药物之一，能够对多种途径造成的免疫耐受予以通过[17]。在一定程度上，PD-1能够使肝脏避免受到自身免疫系统以及机体对抗炎症过程中所引发的损伤，但在肿瘤出现的期间也会导致癌细胞出现免疫逃逸。这一特殊性，是造成该疾病能够被免疫治疗所控制的原因。卡瑞利珠单抗可阻断PD-1与PD-L1结合，破坏肿瘤的免疫抑制微环境，起到抗肿瘤效果。由于肝癌的富血管特点以及特殊的免疫原性，说明了抗血管生成治疗与免疫治疗联合应用的可行性，本研究所得结果也反映了此3种方案联合治疗的有效性。

本研究还得出，26例患者发生1、2级程度不良反应的前3种分别为丙氨酸转氨酶升高（76.92%）、腹泻（53.85%）、手足综合征（53.85%）；发生3级程度不良反应的分别为肝脓肿（3.85%）、免疫性肺炎（3.85%）、脱发（3.85%）、腹泻（15.38%）、手足综合征（3.85%）。说明卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗具有较高的治疗安全性，3级不良反应发生率较低。对该研究结果分析，甲磺酸阿帕替尼虽然具有一定的药物毒性，但其经口服给药后，能够在2 h左右便达到血药浓度峰值，对肿瘤细胞进行抑制。且周期性用药不会导致药物积蓄的出现，规律用药会提高治疗安全性。替吉奥经口服后会在胃肠组织中广泛分布，对其他脏器影响也较小。故联合用药不会增加不良反应的发生风险。

本研究还得出，治疗3 d后，26例患者的TBIL、ALT、AST水平显著高于治疗前（P＜0.05）；治疗1周后，26例患者的TBIL、ALT、AST水平显著低于治疗3 d（P＜0.05）；与治疗前相比，26例患者治疗3 d后、1周后的Scr、PRO、BUN水平均无明显差异（P＞0.05）。对该结果进行分析，治疗3 d后，患者的肝细胞功能指标出现一定程度的增加，但在治疗1周后又降至治疗前的水平，说明给药初期确实对肝细胞造成了一定程度的损害，但该损害属于一过性，一段时间后又降至正常。而对肾功能并未造成损害，证实了该治疗方案的安全性。

综上所述，中晚期原发性肝癌患者行卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、替吉奥治疗取得了显著治疗效果，并具有较高的治疗安全性。对患者的肝功能的损伤也属于一过性损伤，对肾功能无明显影响，患者的无进展生存期以及总生存期均较高，有较佳的临床应用价值。