糖尿病肾病患者血清肿瘤标志物水平与骨密度的相关性研究*

付彩雯，吴艳，喻荷淋，李元美

629000 四川 遂宁，遂宁市中心医院 内分泌代谢病科

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus， T2DM）和骨质疏松（osteoporosis， OP）是内分泌代谢病领域的常见病和多发病［1］，随着全球人口老龄化的加剧等原因，T2DM和OP的发病率都在呈现急剧上升趋势［2］。糖尿病肾病（diabetic kidney disease， DKD）是T2DM的常见微血管并发症［3］，随着DKD病程的加重，导致钙磷代谢紊乱及骨转化异常，进而可能引发OP的发生［4］。且有研究显示［5-6］，OP的严重程度与DKD病情呈明显正相关关系。众所周知，T2DM及DKD患者发生恶性肿瘤的风险明显较健康人群增加［7-8］，但也有研究显示在DKD患者中存在肿瘤标志物（tumor markers， TM）良性升高的情况［9］，因此我们推测DKD患者的TM指标与骨密度（bone mineral density， BMD）及OP之间可能存在相关性，但关于DKD患者TM与骨代谢指标之间的关系研究以及TM在DKD合并骨量异常患者中的意义等相关研究国内鲜有报道。因此，本研究主要探讨DKD患者主要TM指标与BMD的关系及对OP的影响，为血清TM在DKD患者OP的预防和治疗中提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续选择2020年12月至2022年12月遂宁市中心医院内分泌代谢病科收治的168例DKD患者作为研究对象。纳入标准：①符合2019年《中国糖尿病肾脏疾病防治指南》中关于DKD的诊断标准［10］，即CKD是由糖尿病引起，且肾小球滤过率＜ 60 mL·min-1·1.73 m-2和（或）尿白蛋白肌酐比＞ 30 mg/g持续时间＞ 3个月；②年龄＞ 18周岁；③完成BMD检测；④临床及实验室资料完整。排除标准：①恶性肿瘤患者；②合并感染或急性并发症患者；③合并可能影响骨代谢疾病患者，如甲状腺、肾上腺、垂体、性腺等内分泌疾病及骨折、病理学骨折等；④正在服用或近3个月曾服用影响骨代谢的药物，如钙剂、维生素D制剂、类固醇激素、抗OP药物等；⑤长期卧床或合并严重心肝肾肺等重要器官疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 由经过专门培训的课题组成员，通过医院病案管理系统采集研究对象入院对的基本信息及临床资料，包括姓名、性别、年龄、身高、体重、体重指数、收缩压、舒张压、吸烟饮酒情况、糖尿病病程、糖尿病家族史、疾病史（高血压、冠心病、高脂血症等）等。

1.2.2 实验室指标检测 患者空腹8～12 h后的次日清晨8∶00～9∶00采静脉血5 mL，进行血清分离后，采用日立全自动生化分析仪（型号：Automatic Analyzer 7600）检测空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、甘油三酯（triglyceride， TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density liptein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density liptein cholesterol， LDL-C）等血糖、血脂指标；采用罗氏全自动电化学发光免疫分析仪（型号：Cobas E801）测定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9， CA19-9）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125）等血清TM指标。

1.2.3 BMD检测 采用美国通用公司（GE Medical Systems）生产的双能X射线骨密度仪（型号：Prodigy）对研究对象的正位腰椎（L2～L4），左侧股骨颈采用双能X线吸收法（dual energy X-ray absorption，DXA）进行BMD测量。

1.2.4 OP的诊断标准 参考《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（第三稿·2014版）》［11］中关于骨量异常及OP的分类诊断标准，根据DXA法检测结果，BMD与同种族、同性别健康人群峰值骨量比较，BMD峰值均值在1个标准差以内为骨量正常（T≥-1.0）、低于1～2.5标准差为骨量减少（-2.5≤T ＜-1）、低于2.5标准差为OP，其中骨量减少和OP都属于骨量异常。

1.2.5 基于TM分组 根据CEA、AFP、CA19-9和CA125等TM水平，将研究对象分为TM正常组和升高组，4个TM指标均在正常范围判定为TM正常组，任一指标升高归入TM升高组。正常参考值范围：CEA ＜5 ng/mL、AFP ＜ 25 ng/mL、CA19-9 ＜ 37 U/mL、CA125 ＜35 U/mL。

1.3 统计学方法

将数据录入Excel 2010进行分类整理后，导入SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析。所有计量资料进行正态性检验，对满足正态分布的计量资料采用均数±标准差进行描述，组间比较采用独立样本的t检验；计数资料采用率或百分比或构成比进行描述，组间比较采用χ2检验；采用Pearson相关性分析CEA、AFP、CA19-9、CA125与BMD之间的相关性，采用基于有序多分类的Logistic回归模型分析TM与OP之间的关系，并计算OR及95% CI。以P ＜ 0.05作为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况

168例DKD患者中，男性97例（57.74%）、女性71例（42.26%）；年龄36～71岁，平均年龄（55.15±12.77）岁；平均BMI（25.04±3.99）kg/m2；平均病程（7.49±4.22）年；按照TM值分为：TM正常组58例（34.52%）、TM升高组110例（65.48%）；按照BMD分布分为：骨量正常组99例（58.93%）、骨量减少组45例（26.79%）、OP组24例（14.29%）。

2.2 DKD患者TM正常与升高组BMD指标比较

TM升高组DKD患者腰椎（L2-L4）及股骨颈BMD测量值明显低于TM正常组DKD患者，而DKD患者的OP发生率则表现为TM升高组高于TM正常组，差异均有统计学意义（均P ＜ 0.05；表1）。

表1 TM正常及升高DKD患者骨密度指标比较Table 1.Bone Mineral Density in DKD Patients with Normal and Elevated TM

2.3 DKD患者TM水平与BMD的相关性

DKD患者血清CA19-9与腰椎（L2～L4）及股骨颈BMD呈负相关关系（r = -0.184，r = -0.191， 均P ＜ 0.05）；而CEA、AFP、CA125与BMD之间均未表现出有相关性（均P ＞ 0.05；表2）。

表2 DKD患者TM水平与骨密度的相关性Table 2.Correlation between TM Levels and Bone Mineral Density in DKD Patients

2.4 DKD患者TM水平对骨量异常的有序多分类Logistic回归分析

以DKD患者骨量水平作为因变量（骨量正常：Y = 0，骨量减少：Y = 1，OP：Y = 2），以CEA、AFP、CA19-9、CA125作为自变量（向前逐步回归法：α入= 0.05，α出= 0.10），并纳入性别、年龄、糖尿病病程、BMI、FBG、血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）作为协变量，进行有序多分类的Logistic回归分析，结果显示：CA19-9（OR = 2.735）、年龄（OR = 1.121）、糖尿病病程（OR =1.679）、FBG（OR = 1.302）和TG（OR = 1.050）是DKD患者发生OP的独立危险因素，男性（OR = 0.135）和BMI（OR = 0.757）则是发生OP的独立保护因素（表3）。

表3 DKD患者TM水平与骨量异常的有序多分类Logistic回归分析Table 3.Ordinal Multinomial Logistic Regression Analysis of TM Levels and Bone Mass Abnormalities in DKD Patients

3 讨 论

DKD是糖尿病引起的慢性肾脏疾病，随着糖尿病的病程进展有大约25%～40%的糖尿病患者会合并发生DKD［12］，DKD患者由于肾小管钙磷重吸收能力下降等易导致骨代谢异常的发生，随着DKD患病人数的增多，其继发OP的发生率也在不断上升［13］，DKD与OP之间的关系及DKD继发OP的病因机制研究也越来越受到关注［14］。既往已有研究显示［15］，在T2DM及DKD患者中进行TM筛查对恶性肿瘤的预防和治疗具有临床意义，但也有发现在DKD患者中TM良性升高的现象［16］，其可能与DKD的并发症有关。因此，分析DKD患者主要TM指标与骨代谢指标之间的关系以及探讨TM在DKD合并骨量异常患者中的作用，这对DKD患者进行OP筛查与预防具有重要的临床意义。

本研究研究发现，TM升高组DKD患者的腰椎（L2～L4）及股骨颈BMD值明显低于TM正常的DKD患者，而与此对应的DKD患者的OP发生率表现为TM升高组高于TM正常组。CEA、AFP、CA19-9和CA125是临床最常用的TM指标，由于这4种TM具有一定的广谱性，但其特异度不高，因此本研究将4种TM中任一指标升高作为TM异常的判定标准，研究结果提示，DKD患者血清TM水平升高对BMD及骨量存在负向影响。进一步的相关性分析显示，DKD患者血清CA19-9水平与腰椎（L2～L4）及股骨颈的BMD值呈负相关关系，而CEA、AFP、CA125与BMD之间的相关性尚未显示有统计学意义。DKD患者持续的高血糖状态会加剧纤维结缔组织或脂肪细胞替代胰腺组织中正常细胞的进程，进一步加速细胞变性坏死，导致大量的CA199释放入血。故对DKD患者早期检测TM（CEA、AFP、CA19-9和CA125）对恶性肿瘤的筛查十分必要［17］，但对于单个TM指标升高或轻度升高时，尤其是CA19-9单独轻度升高时，还应当警惕继发OP的风险。

本研究进一步采用有序多分类Logistic回归模型分析TM（CEA、AFP、CA19-9和CA125）对DKD患者骨量异常的影响，在回归模型中，纳入了一般人口学资料及血脂、血糖指标作为协变量进行校正，排除了上述混杂因素的影响后，可以提供TM对OP的因果关联的参考。结果显示，CA19-9（OR = 2.735）是DKD患者发生OP的独立危险因素。同时还发现年龄（OR = 1.121）、糖尿病病程（OR = 1.679）、FBG（OR = 1.302）和TG（OR = 1.050）是DKD患者发生OP的独立危险因素，男性（OR = 0.135）和BMI（OR = 0.757）则是保护因素。结果也进一步证实了CA19-9升高对DKD患者BMD及继发OP的影响。CA19-9作为胃肠道肿瘤的常用TM指标，尤其是在胰腺癌患者中其灵敏度和特异度均较高，但CA19-9也并非特异性TM，一些良性疾病如胰腺炎、糖尿病患者中也会升高［18］。CA19-9对DKD患者继发OP的关联关系可能与两者相似的病理生理基础有关，包括体内的胰岛素抵抗及氧化应激反应等有关［19-20］。

综上所述，DKD患者中TM的升高可能与BMD降低相关，TM升高组患者的OP发生率更高，CA19-9升高可能是预测DKD患者OP发生的独立危险因素。但由于本研究属于单中心横断面研究且样本量有限，还需要多中心、前瞻性、大样本队列研究进一步探讨TM对OP的预测价值及相关机制。

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