炎症性肠病相关贫血的研究进展

朱海霞 综述 王朝霞，2 审校

1.遵义医科大学珠海校区，广东 珠海 563000；

2.深圳市儿童医院消化内科，广东 深圳 518026

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种由免疫因素、环境因素及肠道微生态作用于特定的遗传背景所致的肠道慢性炎性疾病，可分为溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、克罗恩病(Crohn's disease，CD)及不确定性结肠炎[1-2]。近期数据表明，IBD儿童患者逐年增加；在美国和加拿大，儿童IBD患病率为每10 万名儿童中有10 例[3]。在欧洲报告的最高儿童IBD 年发病率为23/10 万人年，在北美为15.2/10 万[4]。在我国，儿童IBD 发病率从2001 年的0.5/10 万逐渐升高至6.0/10万[1]。

IBD的临床表现除腹痛、腹泻等肠道表现外，还可有多种肠外表现及并发症，可涉及全身各个系统。在IBD 肠外表现及并发症中，最常见的是贫血。贫血不仅影响患者的生活质量，还与其疾病活动程度密切相关。尽管IBD患者贫血患病率尚无统一数据，但据相关研究表明，在儿童中，贫血甚至比成人(30%~40%)更常见(约70%)。贫血可引起多种症状，慢性贫血的症状包括头晕、疲劳、恶心和厌食、注意力不集中等，长期慢性缺铁与会导致唇炎、萎缩性舌炎、脱发等[5-7]。尽管贫血有很多不良影响，过去IBD相关贫血仍然未受到关注和重视。近年来，越来越多证据表明贫血在IBD患者生活质量方面有着重要的影响，并且目前国际上已有指南对IBD 相关贫血的监测以及治疗提出相关建议，但其在临床上仍没有得到及时的诊断与治疗。

1 IBD相关贫血的分类及发病机制

根据欧洲IBD 相关指南，IBD 相关贫血可分类为缺铁性贫血(IDA)、慢性病贫血(ACD)、维生素及叶酸缺乏相关贫血、药物相关性贫血。在IBD 患者中，多种贫血可单一存在，也可同时存在。IBD 相关贫血的病因复杂且多因素，最常见的是缺铁。缺铁可由多种因素引起，包括铁摄入不良、失血过多、铁吸收不良以及因炎症导致的铁利用障碍[8]。缺铁是IBD合并贫血的最常见原因[8]。

铁的吸收发生在肠内的细胞中，主要在十二指肠。从植物类食品中获得的膳食铁以(非血红素)三价铁的形式(Fe3+)释放，它首先被胃酸或十二指肠细胞色素B(DcytB)还原为亚铁(Fe2+)铁，然后通过二价金属转运蛋白1(DMT1)转运到细胞质中。相比之下，肉类食物中的铁是以血红素分子的形式释放出来的，可以通过受体介导的吞噬作用直接被血红素载体蛋白1(HCP1)吸收。在细胞内，游离亚铁被亚铁氧化酶(Hephaestin)氧化，通过转铁蛋白(FP)进入血浆，或作为铁蛋白储存在网状内皮系统的肠细胞或巨噬细胞内，一旦进入血液循环，转铁蛋白结合的Fe3+就可在全身进行交换和利用[9]。

铁的稳态主要是由肝脏产生的一种肽激素-铁调素进行调节的，它在绒毛、肠细胞、肝细胞和网状内皮巨噬细胞上均有相应的受体。铁调素的合成是由白细胞介素-6 (IL-6)介导的炎症信号和骨形态发生蛋白-6(BMP-6)介导的高铁水平诱导的。炎症反应显著影响人体内的铁代谢，IBD 的炎症作用主要由铁调素介导[10]。在IBD 患者中，铁调素的增加与白介素-6和其他促炎细胞因子[如白介素-1，白介素-17 以及肿瘤坏死因子(TNF-α)等]水平的升高呈正相关关系。肿瘤坏死因子(TNF-α)是在IBD发病过程中起主要作用的细胞因子，它可引起巨噬细胞和T细胞的激活，使得血管生成增加，最终直接损伤Paneth 细胞和肠上皮细胞[11]。感染和炎症可使促炎细胞因子(如白细胞介素-6)经JAK 2 介导的STAT 3 信号传导通路上调铁调素表达，从而限制铁吸收[12-13]。铁调素通过与基底外侧转运蛋白以及铁输出体铁转运蛋白1 结合，导致其磷酸化，通过与JAK 2结合而内在化和溶酶体降解，使得铁释放进入血浆的过程受阻。铁调素水平的升高可使铁转运蛋白下调，进而减少铁从肠细胞和巨噬细胞的流出，导致血清铁水平的降低。肠细胞铁含量的增加降低了绒毛状肠细胞上DcytB和DMT1的表达，使得膳食中铁的吸收被抑制，从而出现缺铁性贫血[12]。因此，各种原因导致的铁调素水平上升均可导致铁吸收不良、铁利用障碍，从而引起IDA。

铁调素通过与转铁蛋白结合使其失活从而抑制细胞内铁运输至血浆中。转铁蛋白是负责将铁由细胞内转运到血浆以供外周利用的关键转运蛋白。由于转铁蛋白失活，被捕获的铁在肠细胞或巨噬细胞中累积。过量的细胞内铁通过抑制关键介质如DcytB和DMT1 在肠绒毛细胞上的表达，从而进一步下调铁的吸收[14-15]。此外，铁调素还可对肠细胞内铁的吸收产生直接抑制作用[16-17]。

真正的铁缺乏是由许多因素造成的，包括消化道出血继发的慢性失血、组织或全身炎症导致的铁吸收减少以及吸收表面积减少。除此之外，其他的影响因素还包括食欲降低或饮食限制而导致的膳食铁摄入量减少。相反，功能性铁缺乏(FID)则是由于循环中高水平的铁调素与转铁蛋白铁结合并使其失活从而导致细胞内铁的输出受阻，使得铁被捕获在肠细胞和巨噬细胞中。因此，尽管机体内有足够的铁储存，但可用于红细胞生成的可利用铁不足。在IBD 患者中，诱导铁调素产生的潜在炎症可导致继发于FID 的贫血[9，14]。

ACD 是IBD 贫血的第二大原因。尽管其病理生机制相对复杂，但其中三种核心机制已经被确定，它们共同导致ACD 的产生：(1)由于炎症导致铁调素水平的增加，使得铁在血清中重新分布，包括在巨噬细胞和单核细胞中的滞留等。一些在慢性疾病中过度表达的细胞因子，如TNF-α、IL-1 或干扰素(IFN-γ)，均参与了这一过程。(2)铁调素和IL-1 通过降低促红细胞生成素的水平，导致红系祖细胞成熟和增殖不足，从而抑制红细胞的生成[18-19]。(3)IFN-γ通过抑制红系集落生长，加快脾脏周转而缩短红细胞寿命，并且通过TNF 相关凋亡诱导配体或TNF 样弱凋亡诱导剂在红系祖细胞中促进凋亡，导致红细胞寿命缩短[20]，从而进一步推动贫血的发展[7]。

除了IDA、ACD 外，IBD 患者的贫血可能是维生素B12和叶酸吸收受损造成的。在CD患者中，维生素B12、叶酸缺乏分别为33%和29%[21-24]，其中原因包括饮食限制，以及回肠吸收障碍(通常通过回肠炎症、细菌过度生长和/或手术切除，导致维生素B12和叶酸吸收减少)。而在UC 中，维生素B12和叶酸缺乏不太常见，原因包括直肠结肠切除术和回肠袋-肛门吻合术后的回肠功能障碍、细菌过度增殖和肠道转运时间缩短。另外，骨髓抑制引起的相关贫血可能是某些药物的副作用，如巯嘌呤类似物、柳氮磺胺嘧啶和甲氨蝶呤等，大多数可直接抑制红细胞直接生成，巯嘌呤类似物如6-巯基嘌呤也可导致骨髓发育不良，这些原因均可导致不同程度的贫血[8]。

2 BD相关贫血的诊断与评估

世界卫生组织(WHO)将贫血定义为血液中血红蛋白及红细胞降低。血红蛋白的正常范围因年龄、性别和种族而异，但一般认为儿童血红蛋白低于100 g/L为中度贫血，血红蛋白低于80 g/L则为重度贫血。

贫血是IBD 最常见的肠外并发症，如果不治疗，会导致相当严重的后果。因此，所有IBD患者都应定期接受贫血监测和治疗。根据欧洲克罗恩和结肠炎组织(ECCO)规定，所有炎症性肠病患者应在诊断时进行贫血初始筛查试验，活动性疾病患者每3 个月重复一次，非活动性疾病患者每6~12个月重复一次。每年应对所有患者进行叶酸和维生素B12状态筛查，维生素缺乏风险患者(肠切除、细菌过度生长、广泛回肠疾病患者)应每3~6个月进行一次检测[7，25]。

贫血初始筛查包括全血计数(CBC)、C 反应蛋白(CRP)和铁蛋白水平检测。如果发现患者贫血，则应继续检测平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、血小板计数、红细胞分布宽度(RDW)、网织红细胞计数、血清铁蛋白以及转铁蛋白饱和度(TSAT)。这些指标可用于初步区分大细胞性贫血和小细胞性贫血，用于推断病因[7]。

3 IBD相关贫血的评估指标

3.1 血清可溶性转铁蛋白受体(sTfR)及其复合参数(sTfR/LogSF) 血清可溶性转铁蛋白受体(sTfR)是一种在血液中分子量为85 kDa的截短循环受体，其水平与转铁蛋白受体(TfR)的水平直接相关，可反映全身整体的TfR 表达。TfR 受体属于一种跨膜蛋白，以高亲和力与铁结合的转铁蛋白结合，使其内化，并通过铁蛋白储存铁。因此，TfR 水平可反映细胞内铁的需求，对细胞铁内流至关重要。sTfR水平是一种易于检测体内铁储存的指标，其表达与TfR受体表达相同，主要位于骨髓红系前体中(以维持红细胞生成)[26]。当铁不足以合成血红蛋白时，骨髓中成熟红细胞上sTfR的表达增加，从而增加了循环血液中sTfR的浓度。sTfR主要由红系前体表达，因此，sTfR 浓度反映了红细胞生成的活性和细胞的铁状态。sTfR 浓度与细胞对铁的需求成正比；一项评估sTfR作为体内缺铁状态的生物标志物与作为金标准的骨髓染色对比的研究中，发现sTfR 尽管不是最佳的评估体内缺铁状态的生物标志物，但仍然是评估体内铁状态的良好的生物标志物之一[27]。欧洲学者Oustamanolakis 等[28]进行的一项关于sTfR/LogSF 复合参数评估IBD 合并贫血的病例对照研究中，共纳入100例IBD患者(49例UC、51例CD)及102 例健康对照者，结果发现与没有IDA 的患者相比，IDA患者的sTfR 和sTfR-F 指数(即sTfR/LogSF)水平显著升高，高sTfR 水平(>1.8 mg/L)的敏感性为81%，特异性为80%，而高sTfR-F 指数(>1.4)对IDA 诊断的敏感性为91%，特异性为92%，并且sTfR 及其复合参数sTfR-F(即sTfR/LogSF)均与CRP 水平或疾病活动无关。有研究表明，除血清铁蛋白<30 ng/mL 的标准外，TfR-F (即sTfR/LogSF)可将铁缺乏的诊断率提高36%，并且TfR-F>2 时提示慢性病性贫血合并铁缺乏[29]。2015年，在《炎症性肠病的铁缺乏和贫血诊断和管理的欧洲共识》中指出，sTfR 及其sTfR/LogSF 不受炎症的影响，可对IBD患者铁缺乏状态进行准确评价[15]。但由于sTfR检测成本高且仍然缺乏统一的国际标准，故至今仍未大规模地应用于临床实践。

3.2 铁调素 铁调素作为一种主要在肝细胞中合成的包含25 个氨基酸的多肽。它可以通过与细胞铁输出蛋白-转运蛋白1 相互作用来控制全身的铁稳态。机体铁缺乏、红细胞生成增加和缺氧可抑制铁调素合成，导致肠道对铁的吸收增加，从而为体内红细胞生成提供充足的铁供应[29]。既往已有研究显示，铁调素对铁代谢起重要调节作用，并认为血清铁调素可作为IBD 患者铁缺乏的诊断指标[30]。2017 年，Krawiec 等[31]通过检测75 例IBD 患儿及21 例对照儿童的血清铁调素浓度，发现血清铁调素浓度在克罗恩病[(6.9±4.5)ng/mL]与溃疡性结肠炎[(5.4±5.3)ng/mL]之间没有显著差异，但与健康对照儿童(10 ng/mL)相比，IBD 儿童的平均血清铁调素浓度(5.98 ng/mL)显著降低，并且血清铁调素浓度在患有铁缺乏的IBD儿童以及患有贫血的IBD 儿童中分别为(4.9±3.2) ng/mL 和(5.3±4.4)ng/mL，均明显低于健康对照组儿童的(10.5±10)ng/mL。一项共纳入45例IBD患者(23例UC、22例CD)以及45 例性别和年龄匹配的健康个体进行的有关血清铁调素与成人IBD 活动性关系的病例对照研究显示：铁调素可作为铁代谢的可靠指标，其浓度在IBD 患者与健康个体中存在显著差异，IBD 患者中血清铁调素浓度明显低于健康对照的个体，尤其在患有IDA的IBD患者中更为明显，并且在UC组和CD组之间以及活动性IBD 组与缓解性IBD组之间，血清铁调素水平均未存在明显差异[30]。铁调素被认为是对铁代谢起主要调整作用的因素，可作为反映IBD铁缺乏的指标之一，但铁调素的产生受感染、自身免疫性疾病等引起的炎症影响。炎症反应中的促炎细胞因子的合成，尤其是IL-6，可诱导铁调素的产生[32]。2009年，Karaskova等[33]的研究显示，在伴或不伴缺铁性贫血的IBD 患者中，血清铁调素浓度均降低，并且血清铁调素浓度与IL-6 水平之间存在明显的正相关关系。2012年，Basseri等[34]报道，IBD患者的血清铁调素浓度与IL-6 水平呈正相关，与Karasko 等[33]的研究结果相似。因此，铁调素虽然可反映IBD 患者铁缺乏，但既往研究发现铁调素的产生受慢性炎症的影响，而且血清铁调素的检测费用较高，其检测项目在临床上的开展仍然受限。

3.3 转铁蛋白饱和度(TSAT) 转铁蛋白(TRF)是一种转运蛋白，可与血浆中的游离铁结合，并介导身体组织之间的铁交换。在正常人体内，转铁蛋白浓度为200~400 mg/dL。人体内的转铁蛋白浓度通常不能用于评估贫血程度。在孕期等体内真正缺铁情况下，转铁蛋白浓度可升高，但在铁过载、炎症、感染、肿瘤、肾病综合征以及营养不良等状态下，人体内转铁蛋白水平降低[30，35-36]。而TSAT 是衡量血液循环中转铁蛋白中铁含量的指标，反映了可利用铁的利用效能。转铁蛋白饱和度计算方式为血清铁浓度(mmol/L)与转铁蛋白水平(mg/dL)的比值乘以70.9，通常以百分比的形式表示。正常人体转铁蛋白水平为16%~45%，若TSAT<16%表示红细胞的铁生成功能降低，TSAT>50%则表示铁过载。但在转铁蛋白水平升高的情况下，人体即使没有缺铁，转铁蛋白饱和度也可成比例的降低。既往在对肾功能衰竭患者的研究中，TSAT诊断ID 的敏感性为59%~88%，特异性为63%~78%。转铁蛋白饱和度具有敏感性高、可用性广泛、周转时间快等优点，可用于筛选可利用铁，但与此同时，转铁蛋白饱和度受转铁蛋白水平和昼夜波动的影响，难以预测机体的铁储量，也无法区分缺铁性贫血(IDA)和功能性缺铁(FID)[29]。

3.4 其他 网织红细胞血红蛋白含量(CHr)由于其检测的简便性及反映铁缺乏较高的敏感性、特异性可作为机体铁缺乏的有效评估指标。当CHr≤30.3 pg时，对炎症性肠病(IBD)患者体内铁缺乏诊断的敏感性为82.2%，特异性为83.3%[37]。并且既往的研究结果显示，网织红细胞血红蛋白含量(CHr)在评估炎症性肠病(IBD)儿童体内铁缺乏亦具有重要价值[38]。CHr 与CRP 具有一定的相关性，这使得网织红细胞血红蛋白含量(CHr)在IBD 患者体内铁缺乏的评估应用中受到限制。既往研究提示低色素红细胞百分比(percentage of hypochromic red cells，%Hypo-He)可在血红蛋白总体平均值变化之前显示血红蛋白(Hb)不足的成熟红细胞的比例，而且与CHr不同的是，%Hypo-He不受炎症影响，对评估慢性病贫血(ACD)合并铁缺乏具有良好的可靠性。但是，%Hypo-He 对IBD 患者合并铁缺乏的评估应用仍然缺乏。

4 结语

贫血作为炎症性肠病常见的全身并发症和肠外表现。贫血不仅与IBD患者频繁住院有关，而且可使得IBD患者的生活质量降低，并增加医疗负担。尽管IBD 相关贫血的病因众多，但其最常见的两个原因仍然是缺铁性贫血和慢性病贫血。对于IBD患者，一旦诊断出贫血，使用适当的实验室指标对贫血进行详细评估以及区分不同类型的贫血至关重要。IBD 合并贫血的管理基石取决于潜在的病因以及IBD 活动的正常化。因此，IBD 相关贫血不应被忽视，需提高对其的重视程度，才有利于提高炎症性肠病(IBD)患者的生活质量，有助于炎症性肠病(IBD)患者的病情恢复。