多发性骨髓瘤合并肝癌二例

王丽静，朱敏，童周欣，陈丽，商安芳，郭静明，蔡惠丽

1.三峡大学第一临床医学院(宜昌市中心人民医院)血液内科，湖北 宜昌 443000；

2.长阳土家族自治县中医院内科，湖北 宜昌 443500；

3.湖北医药学院附属医院(襄阳市第一人民医院)内科，湖北 襄阳 441000

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是恶性克隆性浆细胞疾病，主要特征是骨髓中出现异常浆细胞，导致出现高钙血症、肾功能损害、贫血和骨痛症状。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体等新型药物和免疫细胞治疗技术(如CAR-T 治疗)的出现，MM 患者生存期显著延长，发生二次肿瘤的概率有可能增加。目前这方面的文献研究报道很少，需引起重视。我院收治两例MM 合并肝癌患者，现报道如下：

1 病例简介

1.1 病例一 患者女性，63岁，因“腰痛4个月余”于2018年2月入院，自诉既往体健。查体：轻度贫血貌，双肺及心脏听诊无异常，肝脾不大。血常规：白细胞计数3.9×109/L，血红蛋白83 g/L，血小板224×109/L，肌酐89 μmol/L，钙(Ca)3.5 mmol/L，血清白蛋白25.69 g/L，血β2-微球蛋白(β2-MG)6.5 mg/L，IgG 78.10 g/L，λ轻链16.10 g/L，κ轻链0.27 g/L，κ/λ0.02，血清蛋白电泳提示M 蛋白44.9%，免疫固定电泳提示可见lgG-λ型单克隆免疫球蛋白。骨骼ECT 示：右侧第3~6 前肋、左侧第4~7前肋、第9~11胸椎及第1腰椎骨代谢活跃。骨髓细胞学：浆细胞占11.0%。诊断为“MM lgG-λ”(DS 分期为Ⅲ期A组，ISS 分期为Ⅱ组)。予以VCD方案(硼替佐米、地塞米松、环磷酰胺)化疗两个疗程，PAD方案(硼替佐米、表阿霉素、地塞米松)化疗两个疗程。2018年4月至2020年9月期间因个人原因未行化疗，未专科随诊。2020年10 月22日患者骨髓瘤复发，行VCD方案(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)化疗3个疗程，VRD方案(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)化疗1 个疗程，PAD 方案(硼替佐米、脂质体多柔比星、地塞米松)化疗1 个疗程。2021 年5 月17 日，患者因左下肢疼痛就诊于本院，入院后查肝功能：谷丙转氨酶88 U/L，谷草转氨酶95 U/L，总胆红素10.12 μmol/L，直接胆红素5.01 μmol/L，间接胆红素5.11 μmol/L，白蛋白31.67 g/L，球蛋白37.41 g/L。腰椎平扫磁共振：L1椎体压缩性骨折，L2节段椎管骨折，腰椎退变。多次复查发现肝功能异常，不排除药物导致肝损害可能，予以护肝药物后肝功能指标仍持续上升，立即完善病毒型肝炎血清学，自身免疫型肝炎一套、ENA 均正常，甲胎蛋白400 ng/mL(正常值：0~10 ng/mL)，肝脏增强CT 提示肝内多发占位，肝脏增大，边缘呈“波浪状”改变，肝内可见多发类圆形低密度影，较大一枚位于肝裂旁，直径约2.9 cm，考虑肝癌可能。肝脏占位性病变穿刺病理活检为肝细胞癌，患者和家属放弃治疗自动出院。

1.2 病例二 患者女性，73 岁，因“骨痛9 个月余”于2011 年10 月就诊于外院，结合患者病史、骨髓穿刺结果、骨髓流式细胞学及血清免疫学检查结果，明确诊断为MM IgG-κ型(DS分期为Ⅲ期A组，ISS 分期为Ⅲ期)。既往慢性丙肝肝炎病史10 年，长期未服用治疗丙肝药物。予VAD方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松)化疗6 个疗程，MPT 方案(美法仑、泼尼松、沙利度胺)化疗3个疗程，复查骨髓瘤提示完全缓解后患者未行治疗以及专科随诊。2017年患者于我院就诊，完善骨髓、M蛋白等相关辅助检查提示多发性骨髓瘤复发，予VAD方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松)化疗3个疗程。2018年9月20日再次复发，予VCD方案(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)4 个疗程，VRD 方案(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)化疗1 个疗程。2021 年6 月19 日患者自觉咳嗽加重于我院就诊，入院后查血常规：白细胞计数1.02×109/L，红细胞计数2.01×1012/L，血红蛋白66 g/L，血小板计数121×109/L。肝功能：谷丙转氨酶44 U/L，谷草转氨酶59 U/L，总胆红素111.85 μmol/L，直接胆红素5.01 μmol/L，肺部常规平扫检查：双肺少许渗出性病变，肝左叶及脾脏多发稍低密度影。进一步完善肝脏疾病相关检查，自身免疫型肝炎一套、ENA 均无异常，甲胎蛋白214.2 ng/mL(正常值：0~10 ng/mL)，丙肝抗体11.95 S/CO，丙肝RNA 滴度提示：6.16×106IU/mL。肝胆脾胰超声提示肝内多发实性结节，较大一个位于左叶，大小约7.3 cm×3.8 cm，考虑肝癌可能。肝胆脾胰平扫增强显像示：肝左叶占位两枚，较大一枚大小约3.6 cm×6.0 cm。行肝脏穿刺病理活检为肝细胞癌，患者和家属放弃治疗自动出院。

2 讨论

多发性骨髓瘤是浆细胞克隆性血液疾病，该疾病最常见的临床表现为高钙血症、肾功能损害、贫血和骨痛[1]。由于新型药物和免疫疗法(如CAR-T 治疗)取得了显著进展后，中位生存时间由3~5 年延长到5~10 年[2]，延长生存期的挑战之一是第二肿瘤(second malignancy，SM)，MM 患者合并二次肿瘤的患病率在2%~10%[3]，首都医科大学附属北京朝阳医院对2 343例MM患者随访，发现MM伴发第二肿瘤患者总体生存期仅为12个月[2]。MM合并二次肿瘤会对生存期造成影响，有研究报道MM 患者合并第二肿瘤的死亡风险比没有二次肿瘤的MM 患者高出1.4 倍[4]。Monika 等[3]对744 例MM 患者进行长达25 年随访，MM合并第二肿瘤的患者中最常见的第二肿瘤是血液肿瘤[4-6]，包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。非血液系统肿瘤常见的疾病是结直肠癌、尿道上皮癌、妇科癌症、肺癌、基底细胞癌。

MM 合并第二肿瘤的发展受诸多因素影响，可能与患者自身、家族史、个人史、生活习惯、治疗相关风险等综合因素相关。Kylee等[5]总结MM患者出现SM的因素包括以下几个方面：(1)自身因素，年龄增长是许多恶性肿瘤的已知危险因素，也使MM患者患有第二肿瘤的风险相应增加[3]。据相关文献报道MM女性患者出现二次肿瘤发生率比男性低28%[4]。家族基因可能也与MM 患有二次肿瘤相关联，据研究报道有癌症家族史(比如肺癌、结直肠癌、乳腺癌)的MM 患者易患二次肿瘤[7]。(2)治疗方案，长期研究表明，使用烷化剂以及免疫抑制剂(比如来那度胺、沙利度胺)导致二次肿瘤的发病率增加[3-5]，而行硼替佐米治疗后出现第二肿瘤的发病率减少(P<0.05)[3]。早期美法仑作为治疗多发性骨髓瘤常用药物，瑞典癌症登记处对26 627 例MM 患者诊治过程中，其中124 例MM 患者随后发展为急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征，发现使用美法仑治疗的累积剂量越多会增加MM 患者患有急性髓系白血病或者骨髓增生异常综合征的风险[8]。20 世纪迎来了新型免疫抑制剂来那度胺药物，Luciano 等[6]通过对9 833 例多发性骨髓瘤患者(确诊MM时年龄<65岁)的资料进行分析，结果发现其中接受来那度胺治疗的MM患者在5 年内发生SM 的风险为6.9%。Saleem等[9]对接受来那度胺治疗的患者进行随机对照试验，发现使用来那度胺的患者在非移植和移植后的情况下都增加了患有实体和血液肿瘤风险。(3)MM 相关因素，癌症生物学的进展表明，肿瘤微环境在肿瘤进展中起着重要的作用。一项大型研究表明，患者确诊为MM 后发生恶性肿瘤的风险增加[10]。据相关文献报道lgA 或者lgG型单克隆免疫球蛋白更容易发展为急性髓系白血病或者骨髓增生异常综合征，M蛋白值越高更容易进展为急性髓系白血病或者骨髓增生异常综合征[11]。MM与肿瘤微环境具有共生的关系，假如骨髓微环境(尤其是免疫成分)内发生变化可能会诱发随后的二次肿瘤[12]，MM与二次肿瘤之间联系尚未完全阐释清楚，需进一步深入研究。

根据最新的全球统计数据，约有71 万人长期感染慢性丙型肝炎，占人口的1%[13]。慢性丙型肝炎是发生肝癌的危险因素之一，与肝癌的发生密切相关[14-15]。本组病例2 既往丙肝肝炎病史多年后确诊为MM，在治疗MM过程中确诊为合并肝癌；病例1 患者既往无肝炎病史，治疗过程中确诊为MM 合并肝癌，甲胎蛋白指标明显升高。因此，无肝炎病史的MM 患者同样需警惕发生肝癌可能。上述两名女性患者诊断为肝癌并无明显腹痛、恶心呕吐等相关症状，临床症状较为隐匿，且容易被漏诊。MM 患者发生SM 的具体机制尚未明确，在化疗药物与免疫功能低下的背景下，持续监测患者自身情况至关重要。因此，医务工作者需要高度警惕二次肿瘤发生，治疗MM患者期间，除了评估多发性骨髓瘤疾病自身情况，需定期复查其他检查，异常指标需要追踪，国内外暂时没有对MM 合并二次肿瘤相关的治疗指南，研究治疗MM 合并二次肿瘤是一个日益重要的科学挑战。