抑郁症中小胶质细胞极化信号通路的研究进展

郭朝，冯素娟 综述 张毅 审校

南通大学第二附属医院神经外科，江苏 南通 226001

抑郁症是一种严重的精神障碍性疾病，根据世界卫生组织统计：全世界有超过3 亿人受抑郁症影响，且自2017 年以来已成为世界上导致残疾的主要原因之一[1]。每年抑郁症大约会导致70 多万人自杀身亡，这不仅给家庭也给社会带来了严重的经济负担[2]。抑郁症的具体临床表现包括情绪低落、对喜爱的事物兴趣下降、绝望、食欲不振等，严重的患者甚至有自残、自杀的行为[3]。虽然目前对抑郁症的认识与研究在不断深入，但由于科技水平的限制，大脑情感的产生机制仍未可知。除此之外，抑郁症的发病还具有复杂性和个体性，因此对抑郁症的发病机制不能一概而论。小胶质细胞是人体中枢神经系统的常驻免疫细胞，在各种神经系统疾病中发挥着重要的作用。最近研究表明小胶质细胞可以对各种应激刺激迅速做出应激反应，通过不同的信号通路调节促炎表型和抗炎表型来调节神经元细胞和星形胶质细胞的功能[4-5]，以此调节抑郁样行为。因此，通过对小胶质细胞在抑郁症中极化的相关信号通路的梳理总结，探讨抑郁症中各信号通路的关键靶点和交互网络，可以为抑郁症的治疗提供新的治疗靶点和研发新型的抗抑郁药物提供策略和方法。

1 小胶质细胞分型

小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，在神经系统的炎症反应中发挥着重要的作用，能对中枢神经系统环境的变化做出快速的应激反应并分泌各种免疫相关介质来调节中枢神经系统的炎症反应[6]。在不同刺激下，小胶质细胞被激活并产生不同的细胞亚型，分别为经典激活M1 型和替代激活M2 型[7]。它们分别发挥着抗炎和促炎的生物学作用，其中M1型细胞通过分泌IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子损伤神经网络，促使抑郁样行为的产生；而M2 型细胞则通过分泌IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子减少神经元细胞的凋亡来改善抑郁[8-9]。在最近的动物实验相关研究也表明：通过抑制小胶质细胞的极化、调节表型转换可逆转小鼠焦虑和抑郁样行为[10]。因此，探讨小胶质细胞极化后的相关生物学作用有助于进一步了解抑郁的发病机制。

2 小胶质细胞在抑郁症中的生物学作用

小胶质细胞作为中枢神经系统的巨噬细胞，它的活化与抑郁症有着密切的联系，甚至相关研究人员提出可将抑郁症视为小胶质细胞疾病的新观点[11]。目前，临床用于抗抑郁的药物，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及三环类等药物。它们具有预防小胶质细胞活化的药物效应，可以降低小胶质细胞反应性、免疫反应和氧化应激产物[12]。此外，多项研究揭示了小胶质细胞的极化导致了小鼠抑郁样行为的产生与神经炎症的发生[13-15]。在动物试验研究中，n-3 多不饱和脂肪酸(PUFAs)通过调节小胶质细胞M1 和M2 表型之间的平衡来调节脑源性神经营养因子(BDNF)的表达从而改善抑郁样的相关症状[16]；Fan等[17]发现小胶质细胞来源的外泌体通过转移自身富集的miR-146a-5p来改善大鼠海马齿状回区域神经元发生的缺陷和抑郁样行为；以及小胶质细胞的显著激活及吞噬性增强导致小胶质细胞异常吞噬神经元突触致使神经的突触丢失和小鼠的行为损伤[18]。以上研究表明：抑郁状态下的小胶质细胞极化后细胞亚型的失衡、炎症介质的产生、外泌体的分泌和吞噬活性的增强等各种生物学功能在抑郁症的发病过程中起着关键性的作用。

3 小胶质细胞极化在抑郁症中的相关通路

3.1 NF-κB信号通路 NF-κB是一种转录调节因子，目前的研究已发现NF-κB 信号通路参与了炎症、肿瘤、自生免疫、神经退行性疾病以及代谢紊乱[19]；其包含5 个家族成员，分别是NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、RelA(p65)、RelB 和C-Rel5，它们通过形成同源或异源二聚体引起炎症反应[20-21]。在不可预知的轻度抑郁模型(CUMS)中，Zuo 等[22]经颅重复磁刺激通过TLR4/NF-κB/NLRP3 信号通路来抑制IL-6、IL-1β和TNF-α的表达，使小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型转换；而牛蒡子苷元通过抑制HMGB1 和TLR4、TNF-α和TNFR1 之间的相互作用来抑制NF-κB 信号通路的激活[23]，从而减轻小胶质细胞的过度活化和炎症反应；敲低FSTL1表达水平可以逆转CUMS诱导的海马区域PP-DG通路的突触可塑性的缺陷、增加海马区域突触相关蛋白的表达，同时下调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，从而抑制小胶质细胞活化，改善抑郁样行为[24]。在LPS 诱导的小鼠抑郁模型中，人参炔醇[25]和5-O-甲基维斯阿米醇苷[26]通过上调脑源性神经营养因子(BDNF)和酪氨酸激酶受体B(TrkB)的蛋白表达，减少了核因子NF-κB p65的核转运和NF-κB抑制蛋白(IκB-α)的磷酸化来显著降低TNF-α和IL-6等促炎因子的表达水平并且提高海马区域超氧化物歧化酶(SDO)的水平，从而抑制BV-2小胶质细胞的过度活化，改善抑郁样行为。Mao等[27]的研究证明：在小鼠慢性水浸泡束缚应激(CWIRS)模型和皮质酮(CORT)建立的细胞应激模型当中，咖啡因通过A2AR/MEK/ERK/NF-κB信号通路显著抑制小胶质细胞的活化，逆转因应激诱导神经发生衰退。以上研究表明通过不同的治疗措施调节NF-κB 信号通路以及其与TLR4 信号通路和MPKAs 信号通路的交互作用网络来抑制NF-κB 核内移，以此减轻炎症反应，改善抑郁样行为。因此NF-κB作为信号通路的终末靶点，可转化临床研究验证NF-κB 通路抑制剂在人体中治疗抑郁症的安全性与有效性。

3.2 JAK/STAT信号通路 JAK/STAT信号通路是由酪氨酸激酶相关受体、JAK 和STAT3 个成分组成，其家族含有JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2(TYK2) 4 个亚型构成[28]。在卵巢切除(OVX)/慢性不可预见性轻度应激(CUMS)诱导的小鼠围绝经期抑郁模型中，紫云英苷通过减轻齿状回小胶质细胞的活化并上调IL-4R/JAK1/STAT6 信号通路促使其从M1型向M2型转化，同时阻止STAT6泛素化修饰及降解[29]。Yang等[30]研究表明：硒纳米颗粒(SeNPs)通过抑制p-STAT3的核转位来减轻F诱导的小胶质细胞分支指数和形态变化以及IL-1β的分泌，恢复F干扰的多巴胺和去甲肾上腺素分泌，增加了皮质存活神经元的数量，使JAK2-STAT3 通路受阻从而抑制抑郁样行为的发生。此外，通过过表达STAT3使海马组织中IL-1β、IL-6、ba-1 和iNOS 蛋白表达水平上调，p-STAT3/t-STAT3 比值升高，IL-4、IL-10、rg1 蛋白表达水平下调，逆转了运动对大鼠海马区域小胶质细胞M2 极化的促进作用和抑郁样行为的改善[31]。而IFN-γ通过激活JAK/STAT1 通路来促进小胶质细胞的活化及其介导的神经炎症导致抑郁样行为和认知缺陷[32]。这些研究结果表明JAK/STAT 信号通路调节机制复杂，有待进一步深入研究。

3.3 Nrf2信号通路 Nrf2属于转录因子家族成员，通过促进核转位、抑制泛素化降解和细胞质的Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)结合负性调控Nrf2，维持Nrf2的稳定性来抑制炎症反应[33]。Tao等[34]研究发现厚朴酚(MA)通过促进Nrf2 核转位并抑制其泛素化上调Nrf2、HO-1，抑制NLRP3、Caspase-1 p20、IL-1β的表达，从而抑制M1 型极化并且诱导M2 型极化来改善不可预测的轻度应激抑郁模型引起的抑郁。与此同时，Nrf2 通过抑制HCAR2/Nrf2 通路来抑制神经炎症从而改善大鼠的焦虑、抑郁样行为及认知功能障碍，此外还发现了抑郁状态下海马区域GFAP 表达下降，而Iba1、TNF-α、IL-1β表达增加[35]。Ahmed 等[36]等通过睡眠剥夺诱导抑郁模型发现小胶质细胞的活化和Keap1-Nrf2 信号通路在行为改变中起着至关重要的作用。以上研究表明Nrf2 信号通路目前研究较少，值得进一步研究新的治疗策略的潜在靶点。

3.4 其他相关信号通路 氨磺必利可能通过调节Wnt/β-catenin 通路和抑制前额叶皮质的小胶质细胞促炎表型的活化，来缓解认知障碍和抑郁[37]。在LPS 诱导的抑郁模型中，RGFP966 作为HDAC3 选择性抑制剂通过抑制小胶质细胞的活化与HDAC3/TLR4/NLRP3 信号通路引起神经炎症来减轻抑郁[38]。Zeng 等[39]研究表明：大黄素抑制了不可预测的轻度应激抑郁模型诱导的小胶质细胞活化和神经炎症，并改变了PI3K-Akt 信号通路，提示PI3K-Akt 信号通路可能为抗抑郁治疗提供新的方法。与此同时，在慢性束缚应激(RST)抑郁模型中，2'3-cGAMP 作为STING 的激动剂通过激活STING 通路来增强小胶质细胞吞噬活性和抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6 和IL-1β的释放，来改善应激驱动的抑郁样行为[40]。不同的药物通过作用于关键信号靶点来改善抑郁样行为，那么各信号通路之间的交互作用及节点有待进一步研究。

4 结语

综上，小胶质细胞的极化在抑郁症的发病中有着关键性作用。在抑郁状态下，小胶质细胞的极化是将信号传导到相应的信号通路，包括NF-κB、JAK/STAT、Nrf2、MPKAs、Wnt/β-catenin 等来调节其生物学功能、产生不同的细胞因子及免疫介质作用于星形胶质细胞和神经元细胞导致神经网络的损伤。目前，虽然对小胶质细胞在抑郁中发病机制的研究取得了阶段性成果，但基础转化临床研究较少。因此深度掌握不同信号通路之间的相互作用及关键靶点，使减轻小胶质细胞活化诱导的神经炎症和改善抑郁的相关靶点药物应用于临床可能是未来的研究方向之一。