慢性肾功能衰竭患者连续性血液透析治疗后2年内死亡的危险因素及列线图预测模型的构建

周亮亮 张凤芹

(山西省晋城市人民医院肾内科,山西省晋城市 048000)

随着全球人口老龄化的加剧,高血压肾病、糖尿病肾病等慢性肾脏疾病的发病率呈逐年上升趋势,严重威胁人们的生存质量[1]。由于慢性肾脏疾病的临床表现较为隐匿,大多数患者就诊时肾功能已受到严重损害,出现肾功能衰竭[2]。慢性肾功能衰竭是由于肾小球肾炎等各种原因导致的慢性、进行性肾实质损害,患者若未得到及时有效的治疗,随着肾实质不可逆性损害的加重,可出现肾脏萎缩,并逐渐发展为终末期肾功能衰竭[3]。肾脏替代疗法是治疗慢性肾功能衰竭的主要方法,包括肾脏移植、血液透析和腹膜透析,其中肾脏移植的疗效较好,但由于肾源缺乏而应用受限[4]。因此,目前临床上主要通过血液透析治疗慢性肾功能衰竭患者,该方法具有较高的血流动力学耐受性,能够替代部分肾脏的功能,例如清除血液中的代谢废物和毒素、维持酸碱、水、电解质平衡等,可以有效改善慢性肾功能衰竭患者的临床症状,延长患者的存活时间[5]。但经血液透析治疗的慢性肾功能衰竭患者的远期预后仍较差,病死率较高[6]。因此,探讨慢性肾功能衰竭患者不良远期预后的影响因素,制订合理的防治策略,对提高患者的生存率具有重要意义。本研究探讨连续性血液透析治疗慢性肾功能衰竭的临床效果,分析患者行连续性血液透析治疗后2年内死亡的影响因素,为临床治疗该类患者提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月至2020年1月在我院行连续性血液透析治疗的118例慢性肾功能衰竭患者(观察组)的临床资料,以及同期在我院行间歇性血液透析治疗的49例慢性肾功能衰竭患者(对照组)的临床资料。纳入标准:(1)符合《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》[7]中关于慢性肾功能衰竭的诊断标准,并结合临床表现、影像学检查、实验室检查确诊;(2)免疫系统、血液系统功能正常;(3)依从性良好,临床资料完整。排除标准:(1)合并自身免疫性疾病的患者;(2)合并严重感染性疾病的患者;(3)合并严重心、肝、肺疾病的患者;(4)入院前已接受过透析、血液灌流或肾移植治疗的患者;(5)合并颅内出血的患者;(6)妊娠期妇女。观察组中男性66例、女性52例,年龄35～70(53.46±6.73)岁,病程1～16(6.89±2.13)年;对照组中男性26例、女性23例,年龄36～69(52.64±6.58)岁,病程1～16(6.43±2.01)年。两组患者的性别、年龄、病程比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法:对照组患者接受间歇性血液透析治疗,使用HF 1200型血液滤过器(MEDIVATORS Inc.),血流速度控制在250～350 mL/min,隔日透析1次,每次4～5 h。观察组患者接受连续性血液透析治疗,使用Prismaflex型连续性血液净化装置(GAMBRO Inc.),用肝素预冲管路,使用HF 1200型血液滤过器(MEDIVATORS Inc.),选定连续性静脉-静脉血液滤过模式,血流速度控制在180～220 mL/min,采用前置换方式,置换液速率调节为4～6次/h,每日透析1次,每次8～14 h。在治疗期间常规给予两组患者低分子肝素抗凝治疗,严密监测两组患者的生命体征、肾功能指标、凝血时间及血电解质水平。

1.2.2 一般资料的收集:通过查询电子病历收集两组患者的一般资料,包括年龄、性别、体质指数、病程、吸烟史(每天至少吸1支烟,连续或累积吸烟6个月以上者)、酗酒史(饮酒持续>5年,饮酒量折合乙醇量≥80 g/d),以及合并糖尿病、高血压、痛风、慢性肺病(肺结核、慢性支气管炎、支气管扩张、肺间质性纤维化)及心血管疾病(冠心病、心绞痛、肺源性心脏病)的情况。

1.2.3 观察指标:于入院后次日清晨,采集两组患者空腹静脉血5 mL。取部分血液样本,采用全自动生化分析仪(TOSHIBA公司)检测外周血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数,计算中性粒细胞计数/淋巴细胞计数值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。取剩余血液样本,以3 000 r/min离心10 min后分离血清,采用TBA-FX8全自动生化分析仪(TOSHIBA公司)检测血清超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、HbA1c水平;采用溴甲酚绿法检测血清总蛋白、白蛋白水平,计算白蛋白/球蛋白值(albumin to globulin ratio,AGR),AGR=血清白蛋白水平/(血清总蛋白水平-血清白蛋白水平);采用尿素酶-谷氨酸脱氢酶法检测血尿素氮水平;采用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐水平;采用AU5400全自动生化仪(Beckman Coulter公司)检测血清总胆固醇、三酰甘油水平;采用Varioskan LUX多功能酶标仪(Thermo Fisher Scientific 公司)及酶联免疫吸附试验双抗夹心法检测血清白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)水平。采集患者治疗前24 h的尿液样本(上午7点至次日上午7点),采用免疫透射比浊法检测患者24 h尿蛋白含量。计算估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),eGFR=a×(血肌酐水平/b)c×0.993年龄,其中,男性和女性的a值分别为144和141,b值分别为0.7和0.9,当血肌酐水平≤61.88 μmol/L时,男性和女性的c值分别为-0.329和-0.411,当血肌酐水平>61.88 μmol/L时,男性和女性的c值均为-1.209。

治疗3个月后,分别采集两组患者空腹静脉血5 mL,以3 000 r/min离心10 min后分离血清,采用上述方法检测血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平。

1.3 随访 通过门诊或电话的方式对患者进行随访,每3个月随访1次,随访时间为2年,随访截止时间为2022年1月20日,记录167例慢性肾功能衰竭患者的生存情况,计算2年生存率。根据生存情况将观察组患者分为存活组和死亡组。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对样本t检验;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,采用log-rank检验比较生存曲线之间的差异;采用多因素Logistic回归模型分析接受连续性血液透析治疗的慢性肾功能衰竭患者远期预后的影响因素。采用R 3.3.2软件和rms软件包构建预测患者远期预后的列线图预测模型;将慢性肾功能衰竭患者连续性血液透析治疗后2年内死亡的预测概率从小到大排序,按照五分位分为5组,并根据观测概率绘制概率校准图,通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验分析观测值与模型预测值的关系,以评估模型预测的准确性;绘制临床决策曲线,评价模型预测的有效性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组患者肾功能指标及血清炎症因子水平的比较 治疗前,两组患者的血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组患者的血尿素氮、血肌酐水平,以及血清IL-6、TNF-α水平均较治疗前降低,且观察组上述指标水平均低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组患者肾功能指标及血清炎症因子水平的比较(x±s)

2.2 两组患者远期预后的比较 末次随访时,对照组患者存活26例,死亡23例,观察组患者存活82例,死亡36例。观察组的2年生存率为69.49%,高于对照组的53.06%(χ2=4.091,P=0.043)。见图1。

图1 两组患者生存曲线图

2.3 接受连续性血液透析治疗的慢性肾衰竭患者远期预后影响因素的单因素分析 根据观察组患者接受连续性血液透析治疗后2年的生存情况,将其分为存活组(n=82)和死亡组(n=36)。两组患者入院时的年龄、NLR、AGR、合并糖尿病比例、合并心血管疾病比例,以及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、FGF23水平比较,差异均有统计学意义(均P<0.05),而两组间其他一般资料及血液生化指标差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 单因素分析结果

2.4 接受连续性血液透析治疗的慢性肾衰竭患者远期预后影响因素的多因素分析 将2.3中差异具有统计学意义的指标作为自变量,将患者的生存情况(存活=0,死亡=1)作为因变量,纳入多因素Logistic回归模型进行分析,自变量赋值情况见表3。结果显示,年龄>60岁、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L、AGR<1.10、血清FGF23水平>79.31 ng/L及合并心血管疾病均是接受连续性血液透析治疗的慢性肾功能衰竭患者2年内死亡的独立危险因素(均P<0.05)。见表4。

表3 自变量赋值表

表4 多因素Logistic回归分析结果

2.5 列线图预测模型的构建 利用2.4中具有统计学意义的因素构建列线图预测模型,结果显示,年龄>60岁、合并心血管疾病、AGR<1.10、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清FGF23水平>79.31 ng/L、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L的评分分别为20.64分、26.42分、32.83分、25.78分、38.46分、35.65分、18.26分、29.06分,各危险因素的评分之和为227.10分,对应的预测死亡概率为29.82%。见图3。

图3 列线图预测模型图

2.6 列线图预测模型的评价 将列线图预测模型预测患者接受连续性血液透析治疗后2年内的死亡概率分为5组,其预测概率分别为5.14%、11.36%、25.84%、37.85%和51.19%,对应的观测概率分别为5.67%、11.93%、25.12%、37.06%和51.96%,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示χ2=3.215、P=0.223,提示模型具有较高的准确性,见图4A。列线图预测模型的阈值概率区间为0.01～0.95时,净获益率>0,提示模型具有较高的有效性,见图4B。

图4 列线图预测模型预测效能的评价图

3 讨 论

慢性肾功能衰竭患者由于肾实质受到不可逆转的损害,其肾脏不能维持酸碱、水、电解质及代谢平衡,临床表现为代谢紊乱、氮质血症等[8]。若慢性肾功能衰竭患者长期得不到及时有效的治疗,体内代谢废物长期累积将导致病情加重,严重威胁患者的生命。连续性肾脏替代疗法不仅能够迅速清除慢性肾衰竭患者体内的代谢废物及有害物质,减轻患者血浆渗透压的异常改变,维持患者血流动力学的相对稳定,还能够排出患者体内过多的液体,减轻肾间质水肿,从而改善患者的临床症状及肾脏功能[9]。此外,连续性肾脏替代疗法还能够通过静脉给药的方式对慢性肾衰竭患者进行营养支持,有利于患者康复[10]。本研究结果显示,采用连续性血液透析治疗的慢性肾功能衰竭患者血尿素氮、血肌酐水平及血清IL-6、TNF-α水平的改善情况优于采用间歇性血液透析治疗的患者,与高芳等[11]的研究结果一致。原因可能是连续性血液透析能够充分清除慢性肾功能衰竭患者体内的溶质和毒素,减轻体内大量累积的代谢废物对组织、器官及细胞的损害;连续性血液透析时的血流速度较缓慢,可以避免血流不稳及低血压导致的脏器组织缺血-再灌注损伤,有利于肾功能的恢复[12]。

但目前并没有大量的临床证据证实连续肾脏替代疗法能够明显改善慢性肾功能衰竭患者的预后,患者的病死率仍较高。因此,本研究探讨经连续性血液透析治疗的慢性肾功能衰竭患者远期预后的影响因素,为临床制订治疗方案及预防措施提供参考。陈昕等[13]发现,年龄>60岁及血清C反应蛋白、IL-6、TNF-α水平升高是导致慢性肾功能衰竭患者血液透析治疗1年后死亡的独立危险因素。本研究结果显示,年龄>60岁、合并心血管疾病、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L是慢性肾功能衰竭患者连续性血液透析治疗后2年内死亡的独立危险因素(均P<0.05),与上述研究结果相似。高龄患者常合并心血管疾病、糖尿病等基础疾病,因此患者年龄越大,其治疗后的死亡风险越高。血液透析患者普遍存在矿物质代谢异常,这会增加合并心血管疾病患者的死亡风险[14]。研究表明,采用血液透析治疗的慢性肾功能衰竭患者的预后不良与微炎症状态密切相关[15]。hs-CRP是反映机体微炎症状态的客观敏感指标,血清hs-CRP水平受IL-6、TNF-α等因子的调控,当其水平升高时,可促使机体产生大量的细胞因子,导致患者白蛋白水平下降,加重营养不良状态,增加患者的死亡风险[16]。IL-6是一种多功能细胞因子,可参与机体免疫和炎症反应的调节,其高表达提示机体免疫功能被破坏,机体内环境稳态失衡及抵抗力下降,可导致一系列并发症的发生,增加死亡风险[17]。TNF-α是机体炎症和免疫应答的重要调节因子,TNF-α水平升高会导致炎症反应和系膜细胞增殖,进而导致慢性肾功能衰竭患者的肾功能进一步损害,增加死亡风险。

杨雄等[18]发现,AGR降低、合并糖尿病是导致慢性肾脏病患者死亡的独立危险因素。李琳等[19]发现,NLR、血清FGF23水平升高及合并心血管疾病与行维持性血液透析的慢性肾功能衰竭患者的不良预后有关。本研究结果显示,AGR<1.10、NLR>3.24、血清FGF23水平>79.31 ng/L是慢性肾功能衰竭患者连续性血液透析治疗后2年内死亡的独立危险因素(P<0.05)。FGF23是一种多肽类激素,由骨细胞分泌,具有抑制25-羟维生素D3及增加尿磷排泄的作用,而低水平的25-羟维生素D3及高磷血症与心血管疾病的发生和发展密切相关,因此,FGF23水平升高会增加患者的死亡风险[20]。白蛋白是反映机体营养状态的重要指标,球蛋白能够反映机体的炎症反应状态,因此,AGR降低提示患者机体出现营养不良和炎症反应,可增加患者死亡风险[21]。NLR为中性粒细胞和淋巴细胞的比值,NLR过高提示机体淋巴细胞中具有免疫活性的免疫细胞数量减少且功能降低,最终增加患者死亡的风险。但本研究中,慢性肾功能衰竭患者行连续性血液透析治疗后2年内死亡风险与合并糖尿病无明显相关性(P>0.05),与杨雄等[18]的研究结果存在差异,可能与本研究的样本量较小有关。本研究进一步构建预测慢性肾功能衰竭患者连续性血液透析治疗后2年内死亡的列线图预测模型,校准图和临床决策曲线显示,该模型具有较高的准确性和有效性,临床应用价值较高。

综上所述,相比于间歇性血液透析治疗,连续性血液透析治疗能够更有效地改善慢性肾功能衰竭患者的肾功能指标和炎症因子水平,提高患者治疗后2年内生存率。年龄>60岁、AGR<1.10、NLR>3.24、血清IL-6水平>76.02 pg/mL、血清TNF-α水平>92.37 pg/mL、血清FGF23水平>79.31 ng/L、血清hs-CRP水平>13.76 mg/L及合并心血管疾病均是慢性肾功能衰竭患者行连续性血液透析治疗后2年内死亡的独立危险因素。临床上对于存在上述危险因素的患者,在行连续性血液透析治疗前应采取相应的治疗措施以减轻上述危险因素造成的不良影响,治疗过程中应给予高度关注,治疗后应进行密切随访,制订合理的预防措施,以改善患者预后。