心肌肌钙蛋白与急性肺栓塞的研究情况

万娟 姜锋

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称,肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)是其最常见的类型,与深静脉血栓形成是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)在不同部位、不同阶段的两种临床表现形式[1]。Raskob[2-6]等人的研究表明,VTE的年发病率为每100000人75至269例;而PE的年发病率为每100000人39至115例,其发病率逐渐增加,且每年年龄标准化死亡率高达2.6/10万人口死亡。因此,及时诊断与治疗肺栓塞,有可能降低急性肺栓塞的死亡率。

心肌肌钙蛋白(Cardiac troponin,cTn)是一种诊断心肌损伤的心脏标志物。经数年来的研究发现,cTn的升高不仅存在于急性冠状动脉综合征,在其他疾病中如主动脉夹层、心动过速、心肌炎、败血症、急性心力衰竭、脑卒中、肾功能不全、Tako-tsubo心肌病(也称心碎综合征)、急性肺栓塞(APE)、心脏挫伤等均有不同程度的升高[7]。cTn是判断APE预后的重要指标,可协助分析APE的严重程度,对急性肺栓塞的危险分层与治疗有重要指导作用。此综述的目的是整理心肌肌钙蛋白与急性肺栓塞的相关研究,分析心肌肌钙蛋白在急性肺栓塞中的临床意义。

一、心肌肌钙蛋白

1 心肌肌钙蛋白的病理生理

cTn由心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)、心肌肌钙蛋白C(cardiac troponin C,cTnC)三种亚单位组成。cTnI是肌动蛋白抑制亚基,在没有钙离子的情况下阻断肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用和抑制ATP的水解;cTnT是原肌球蛋白结合亚基,将另外两个肌钙蛋白亚基连接到肌动蛋白丝上;cTnC是钙结合亚基,结合在收缩期进入细胞质的钙离子[8]。与肌动蛋白和肌球蛋白等其他肌原纤维蛋白相比,肌钙蛋白复合物的总质量很小。肌钙蛋白I和肌钙蛋白T均存在快骨骼肌型、慢骨骼肌型和心肌型3种亚型,由于骨骼肌型的肌钙蛋白I和肌钙蛋白T与心肌肌钙蛋白的蛋白序列不同,故cTnI和cTnT的表达具有组织特异度;而肌钙蛋白C的骨骼肌型和心肌型蛋白序列相同,临床上不用cTnC检测心肌损伤[9-10]。当发生心肌细胞坏死、细胞凋亡或程序性细胞死亡、正常的细胞更新、蛋白水解裂解、细胞膜通透性增加和膜泡形成时,肌钙蛋白被释放到血液中[11],后经蛋白水解酶如半胱天冬酶、钙蛋白酶、凝血酶等水解降解,分割成小分子片段,通过肾小球和血液-唾液屏障清除[12]。

2 心肌肌钙蛋白的检测

cTn的检测主要包括酶联免疫吸附试验、双抗体夹心免疫法等,根据检测方法的敏感度,可分为低、中、高及超灵敏检测,中、高及超灵敏的检测方法可进行cTn的定量浓度检测,但中灵敏的检测方法仅能对一小部分健康受试者的cTn进行定量检测[10]。由于cTnI和cTnT的释放动力学不同,所以不同心肌肌钙蛋白基本单独测定[13]。一项比较cTnI和cTnT及其与之关联的心血管疾病和非心血管疾病的研究发现,cTnI对心血管疾病风险的测定具有特异度,而cTnT检测与非心血管疾病死亡率的相关性更强[14]。

与传统cTnI相比,高敏心肌肌钙蛋白(high-sensitivity cardiac troponin,hs-cTn)被证实可以提高AMI的早期诊断率[15]。Hs-cTn的检测方法增加了检测心肌损伤的敏感度,降低了检测急性冠脉综合征的特异度,在临床中广泛开展。但在检测过程中,由于试剂抗体和被分析物相互干预,可能会出现假阳性和假阴性的结果[16]。研究发现hs-cTnT存在昼夜节律,在早晨与晚上,健康人[17-18]和慢性肾功能不全患者中hs-cTnT水平比hs-cTnI略高,且在慢性肾功能不全中更明显[19],故抽检时间对hs-cTnT的结果存在一定影响。目前只有罗氏生产用于hs-cTnT测定的化学免疫检测试剂盒,hs-cTnI试剂盒由其他生产商生产。由于试剂盒不同,所测得的结果在同一患者血清中会有较大差别[20]。男性的cTn浓度通常高于女性,hs-cTnI和hs-cTnT检测已报告了性别特异度第99百分位数,但其对结果的影响存在争论[21-22],故性别特异度第99百分位数的使用是目前的讨论焦点。针对肌钙蛋白的测定,有条件的临床工作者可根据信息选择最适肌钙蛋白的检测,以减少偏倚。

3 心肌肌钙蛋白的诊断价值

cTn是反应心肌损伤的敏感度和特异度指标,已被作为急性心肌梗死生化标志物的金标准[23]。当有证据表明肌钙蛋白升高,且至少有一个值高于 99th URL(健康人第99百分位值)可诊断为心肌损伤,如果伴随着上升或下降考虑为急性心肌损伤[24]。其中第99百分位值的浓度受到人口统计数据影响,如性别、年龄[25],通过检测cTn的动态变化(上升或下降),可以提高其阳性特异度[26]。急性PTE并发右心功能不全时可引起cTn升高,水平越高,提示心肌损伤程度越严重[1]。

二、肌钙蛋白与肺栓塞

1 心肌肌钙蛋白的释放动力学

当心肌细胞损伤时,肌钙蛋白的胞浆成分(胞质池)首先释放,为不可逆损伤时,心肌细胞膜降解,肌丝中储存的肌钙蛋白逐渐释放。cTnT在心肌梗死后快速达高峰,随后缓慢降低[27],下降过程中(第4～5天),含cTnT的相关片段的进一步酶解而出现轻度二次升高,称为“双峰现象”[28]。Giannitsis[29]等人的研究表明cTnT在急性心肌梗死发作后的第4天可以很好地估计梗死面积。相比于AMI的cTnT双相释放曲线,PE的释放曲线是单相的,具有小的 cTnT 峰,cTnT在短时间内持续升高达到峰值,在入院后仅40小时(范围35～60小时)的平均值内(>0.01ug/L)仍可检测到[30],其释放动力学峰值更低,持续时间更短。与cTnT相比,cTnI不管在APE中还是急性心肌梗死中都为单相释放。

2 心肌肌钙蛋白参与肺栓塞的危险分层

肺栓塞确诊后需要进行危险分层,由此确定治疗方案。除外血流动力学不稳定的APE患者后,需要进行下一步的风险分级。心肌肌钙蛋白参与PE患者的中度危险分层。肺栓塞严重程度指数(Pulmonary Embolism Severity Index,PESI)或简化版本的肺栓塞严重程度指数(sPESI)是一种临床评分,具有临床实用性,用来评估其死亡风险,其中PESI具有11个指标,按照年龄、性别、肿瘤、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病、脉搏≥110次/分、收缩压<100mmHg、呼吸频率>30次/分、体温<36℃、精神状态改变、动脉血氧饱和度>90%,分为I～V级[31],PESI评分I～II级为低危。在血流动力学稳定的情况下,PESI评分≥III级或SPESI≥1患者为中度风险组。而中高危组APE患者为右心室功能障碍(right ventricular dysfunction,RVD)和心脏生物标志物水平升高(尤其是心肌肌钙蛋白阳性),中低危组患者为RVD和/或心脏生物标志物正常。PESI=I至II级或SPESI=0为低危组,若存在RVD迹象或心脏生物标志物升高的患者也应归类为中低风险组。而中国2018年版《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》的危险分层稍有不同,未对临床评分进行归纳。对于血流动力学稳定的APTE,将存在RVD和(或)心脏生物学标志物升高(包括BNP、NT-proBNP、心肌肌钙蛋白)的患者分为中危组,两项均有异常为中高危组,单纯一项异常为中低危组[1]。低危组为既无RVD,也无心脏生物学标志物升高的患者。

3 心肌肌钙蛋白与右心室功能障碍的相关性

CTPA检查显示右心室舒张末期内径/左心室舒张末期内径>0.9时,考虑存在RVD[32]。肌钙蛋白水平与右心室容积呈正相关,在Meyer等人的研究中,16例右心室扩张患者中有10例cTnI阳性[33]。当右心室与左心室容积之比>3时,几乎所有的APE患者肌钙蛋白水平升高[34]。心肌肌钙蛋白对于早期发现与RVD相关的肺栓塞中的轻微心肌细胞损伤非常敏感。Keller[35]等人的研究表明,cTnI和右心室功能障碍在血压正常的肺栓塞患者中表现为强关联,OR值为3.95。cTnI对右心室功能障碍有良好的诊断价值,在cTnI为0.05μg/L时,拥有最佳诊断准确度且诊断特异度为86.9%[36]。研究[37]显示,15ng/L的hs-TnT截断值在预测入院时的右心室功能障碍方面呈中度敏感度。因此,急性肺栓塞中肌钙蛋白对预测RVD有重要指导意义。

4 心肌肌钙蛋白参与肺栓塞的预后

Giannitsis[38]等人观察了56名确诊PE的患者,18例肌钙蛋白升高的患者相比肌钙蛋白阴性的患者更易出现长期低血压和心源性休克、需要心肺复苏及死亡,指出cTnT是PE30天内死亡率的独立预测指标。Bajaj[39]等人的荟萃分析显示,在血压正常的急性PE患者中,测定PE全因死亡率时肌钙蛋白的OR值为4.8(95%CI3.25～7.08),相关死亡率时OR值为3.8(95%CI2.74～5.27),且不良事件发生率高,表明肌钙蛋白与短期全因死亡率、PE相关死亡率和严重不良事件的风险增加显著相关。肌钙蛋白水平的升高可识别APE患者短期死亡和高风险不良结局事件的发生,其中不良事件包括休克、需溶栓、气管插管、需要输多巴胺、心肺复苏或肺栓塞复发[40-41]。而hs-cTnI检测具有极好的阴性排除价值,其阴性预示着住院期间不良事件发生率很低[42]。因此,cTn是评估急性肺栓塞不良预后的指标。

三、小结与展望

cTn在临床上广泛应用,其检测方便快捷,敏感度、特异度高,是目前首选的评估心肌损伤的生物标志物,对指导急性肺栓塞进行危险分层及评估预后有重要作用。然而,不足的是,肌钙蛋白中参考数值如性别特异度第99百分位数的使用尚有争议,仍需进一步标准化。此外,国内外研究对肺栓塞中心肌损伤的原因有不同见解,因此,影响急性肺栓塞患者肌钙蛋白升高的因素仍是今后研究的重点和难点。