采用世界卫生组织AWaRe工具促进我国抗菌药物的合理使用

陈志东

（上海交通大学医学院附属第六人民医院药剂科 上海 200233）

2019 年WHO 宣布，微生物耐药性（antimicrobial resistance,AMR）为人类面临的十大全球公共卫生威胁之一，并指出滥用和过度使用抗微生物药物是AMR 发展的主要驱动因素之一[1-2]。据估计，全球每年有500 多万人因耐药菌感染而死亡[3]。为此，WHO 总干事谭德赛指出：AMR 是我们这个时代最紧迫的健康风险之一，它有可能毁掉一个世纪的医学进步；所有国家都必须在确保能够获得拯救生命的抗菌药物与通过保留某些抗菌药物用于最难治疗的感染以达到减缓耐药性发展这两者之间取得平衡；各国应采用AWaRe 工具这一套极为重要的实用工具来进行抗菌药物使用管理[4]。AWaRe 工具包括AWaRe 抗菌药物分级目录（AWaRe classification of antibiotics，以下简称AWaRe 目录）[5]和AWaRe 抗菌药物使用手册（AWaRe antibiotic book，以下简称AWaRe手册）[3]。采用AWaRe 工具，有助于优化抗菌药物的使用，从而达到临床效果最佳、毒性最小和耐药风险最低的目标。截至2021 年，全球已有70 个国家（不包括我国）采用了AWaRe 目录[6]。本文介绍AWaRe 工具，旨在促进我国抗菌药物的合理使用。

1 AWaRe 目录

AWaRe 是access（可用）、watch（慎用）和reserve（备用）3 个英文单词的缩写。早在2017 年3 月，WHO就在第20 版WHO 核心药物目录中开始尝试将收录的抗菌药物分成可用、慎用和备用3 个等级。到2019 年7 月，WHO 在第21 版WHO 核心药物目录中正式发布了AWaRe 目录（2019 年版）。2021 年9 月，WHO 对AWaRe 目录进行了更新，收录品种由2019 年版的180个增加到258 个。

1.1 分级原则

AWaRe 目录中的可用级品种均为窄谱、价低、安全性高的抗菌药物，与其他两个级别的抗菌药物相比，耐药性更低，使用更广，可推荐用于多数感染的经验治疗；慎用级品种为广谱、价高的抗菌药物，推荐用于感染症状严重或致病菌易对可用级品种产生耐药性的感染治疗，应限制性地用于经验治疗，并进行监测，以避免过度使用；备用级品种用于其他两个级别的抗菌药物治疗无效的感染，如多重耐药病原菌感染治疗。

1.2 目录概况

1.2.1 品种多而新

AWaRe 目录收录品种已达258 个，其中可用、慎用和备用级品种分别为87、142 和29 个，占比分别为33.72%、55.04%和11.24%。除了青霉素、头孢唑林等常用抗菌药物外，头孢地尔、头孢洛林酯、头孢洛扎/他唑巴坦、达巴万星、奥马环素、特地唑胺、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦等近年新上市的抗菌药物品种也被收录在AWaRe 目录之中，基本可以满足目前全球各国的临床抗菌治疗需求。

1.2.2 同类同级和不同级并存

在AWaRe 目录中，同类品种既有归于相同级别，也有分属不同级别的情况。例如，第一代头孢菌素类、咪唑类、氯霉素类抗菌药物都归于可用级，第二、三、四代头孢菌素类和喹诺酮类、大环内酯类、利福霉素类抗菌药物都归于慎用级，单环β-内酰胺类抗菌药物都归于备用级。但是，氨基糖苷类、四环素类抗菌药物和β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂在可用、慎用和备用级中都有分布，如庆大霉素、妥布霉素和普拉米星就分属可用、慎用和备用级；碳青霉烯类抗菌药物中除法罗培南、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦和美罗培南/法硼巴坦归于备用级外，其余都归于慎用级；磷霉素类抗菌药物有磷霉素氨丁三醇和磷霉素注射剂，它们分属慎用和备用级。

1.2.3 含部分非J01 类的抗菌药物

在WHO 的药物的解剖学、治疗学和化学分类/约定日剂量系统[7]中，药物编码以J 开头的代表抗感染药物，其中J01 代表抗菌药物。2021 年版AWaRe 目录除包含J01 类抗菌药物外，还包含13 个非J01 类的抗菌药物：A07A 类（肠道内抗感染药物）的多黏菌素B（口服剂）、黏菌素（口服剂）、非达霉素（fidaxomicin）等9 个品种；P01A 类（抗原虫病药物）的甲硝唑（口服剂）、替硝唑（口服剂）、奥硝唑（口服剂）和塞克硝唑4 个品种。此外，小诺米星和头孢噻利的药物编码仍未确定。

1.2.4 不含抗真菌药物

谈到抗菌药物，我国通常将抗真菌药物合至抗菌药物中一起论述，如我国的《抗菌药物临床应用指导原则》中就包含抗真菌药物。但WHO 的抗真菌药物编码为J02，J01 才是抗菌药物的编码。AWaRe 目录中现尚不包含抗真菌药物。鉴于2022 年10 月WHO 首次公布了最高优先级（critical priority group）、高优先级（high priority group）和中优先级（medium priority group）真菌病原体目录[8]，估计未来WHO 可能会将抗真菌药物也纳入AWaRe 目录。

1.2.5 附有不推荐使用级抗菌药物复方制剂品种名录

2019 年版和2021 年版AWaRe 目录中都附有103 个不推荐使用级抗菌药物复方制剂品种，如头孢哌酮/舒巴坦、头孢曲松/舒巴坦、头孢曲松/他唑巴坦、美洛西林/舒巴坦等，这些抗菌药物复方制剂由于缺乏循证证据，没有获得高质量的相关国际临床指南的推荐，WHO 也明确不推荐使用。

1.3 与我国抗菌药物分级目录的区别

AWaRe 目录与我国抗菌药物分级目录有相似之处，但并不完全一致，如磷霉素注射剂在AWaRe 目录中归于备用级，我国归于非限制使用级；万古霉素在AWaRe 目录中归于慎用级，我国归于特殊使用级等。分析《上海市抗菌药物临床应用分级管理目录（2021 年版）》[9]中《上海市三级和二级医疗机构抗菌药物临床应用分级管理目录》（以下简称上海市目录）可知，上海市目录共收录抗菌药物品种96 个（已除抗真菌药物），其中非限制使用级、限制使用级和特殊使用级品种分别为31、51 和14个（图1）。对比2021 年版AWaRe 目录发现，上述96个品种中分别有可用、慎用和备用级品种31、47 和9 个，还有不推荐使用级品种1 个，未分级品种8 个。31 个非限制使用级品种中有可用级品种19 个（占可用级品种的61.3%），51 个限制使用级品种中含慎用级品种32 个（占慎用级品种的68.1%），14 个特殊使用级品种中含备用级品种6 个（占备用级品种的66.7%）。分级品种相似度在60%～70%间。

图1 上海市目录收录品种情况分析

2 AWaRe 手册

WHO 于2022 年12 月正式发布了AWaRe 手册，针对支气管炎等30 多种常见感染性疾病和手术预防感染，推荐了具有循证依据的治疗和预防感染方案，以此来进一步促进全球抗菌药物的合理使用。AWaRe 手册有印刷版和电子版，在WHO 官网上可免费下载电子版。

2.1 手册简介

在AWaRe 手册正式发布前，WHO 曾于2021 年11月18 日—2022 年2 月1 日在全球广泛征求意见，先后收到来自英国、瑞士、比利时、西班牙、加拿大、赞比亚、纳米比亚、菲律宾和中国等国专业人士的建议和意见。AWaRe 手册由WHO 总干事谭德赛作序，以此显示AWaRe 手册的重要参考价值。负责AWaRe 手册编撰的专家们还特地发文介绍了这本手册[10]。

AWaRe 手册对每种感染性疾病均给出了信息图（另有单独成册的，以方便查阅），同时给出了成人和儿童感染性疾病的背景信息、诊断工具和治疗方案。其中，背景信息包括每种感染性疾病的概念、病理生理学、流行病学、全球负担、最常见的病原体，以及如何作出临床诊断和评估疾病的严重程度；诊断工具中给出了每种感染相关的诊断性试验列表；治疗方案部分包括对症处理、一线和二线抗菌治疗方案等。

AWaRe 手册还对卫生政策制定及相关管理人员、医师、药师、护士等专业技术人员分别提出了各自的专业要求。

2.2 无需对β-内酰胺类抗菌药物作常规皮肤试验

AWaRe 手册中明确，对青霉素、阿莫西林等β-内酰胺类抗菌药物，用药前无需进行常规皮肤试验。这对我国使用青霉素、阿莫西林前必须进行皮肤试验的规定带来了挑战。从我国目前已通过仿制药一致性评价并被纳入8 批全国药品集中采购的阿莫西林制剂说明书来看，它们的说明书中都写明“用药前必须做青霉素钠皮肤试验”，提示这些阿莫西林制剂的内在质量仍有待进一步提高。美国药典委员会认为，遏制微生物耐药的基石是提高抗微生物药物的质量，并建议清除掉市场上质量低劣的抗微生物药物[11]。AWaRe 手册也要求给患者提供高质量的抗菌药物。

2.3 提出了可用级抗菌药物消耗量占比目标

AWaRe 手册要求，到2023 年，可用级抗菌药物消耗量应占人用抗菌药物总消耗量的60%以上。实际上，这个目标是WHO 于2018 年发布的《2020—2021 年规划预算方案》[12]中就已提出的。为确保到2030 年可用级抗菌药物消耗量占人用抗菌药物总消耗量的60%以上，作为新政治承诺，这个目标又被列入2022 年11 月在阿曼马斯喀特举办的“第三届全球抗微生物耐药性高级别部长级会议”发表的《马斯喀特部长宣言》[13]。根据《世界卫生统计报告2023》[14]，2020 年贝宁、科特迪瓦、加蓬、乌干达、哥伦比亚、秘鲁、比利时、德国、丹麦、英国、瑞典、不丹、文莱、老挝和蒙古国等国的可用级抗菌药物消耗量已达到占各自国家人用抗菌药物总消耗量的60%以上。在欧洲28 个国家中，2021 年已有19个（67.86%）国家的可用级抗菌药物消耗量达到了占人用抗菌药物总消耗量的60%以上[15]。相比之下，我国2020 年9 176 家医疗机构和39 029 家基层卫生服务中心（primary healthcare centers）的合计可用级抗菌药物消耗量占人用抗菌药物总消耗量只有42.29%，其中东部、中部和西部地区分别为35.95%、47.35%和49.78%[16]。需要持续关注。

3 结语

AWaRe 工具尚没有引起我国卫生管理部门的关注。以2022 年我国抗菌药物临床应用监测网核心数据医院统计为例，在消耗量位列前20 位的抗菌药物中，只有3 个可用级品种（头孢唑林、奥硝唑和阿莫西林/克拉维酸，分列第6、12 和15 位）；在使用的18 个抗菌药物复方制剂品种中，有12 个为不推荐使用级品种。这些数据表明，要提高我国可用级抗菌药物消耗量的占比，亟需改变我国医疗机构的临床用药习惯。此外，国内制药企业还需进一步提高青霉素、阿莫西林等抗菌药物的内在质量，使之达到用药前无需进行皮肤试验就能直接使用的标准。国内相关管理部门应通力协作，尽早采用AWaRe 工具，以进一步促进我国抗菌药物的合理使用。