丹参的作用机制及临床应用研究进展

黄丽丽，苏静

（海警医院药剂科，浙江 嘉兴 314000）

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，又名“赤参”“紫丹参”“红根”，主要产于我国四川、安徽、河南、山西等地，始载于《神农本草经》，其味苦，微寒，归心、心包、肝经，具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消炎痈，安神除烦之功效，为凉血活血，祛瘀生新之品，主要用于治疗血瘀，血热、热扰心神诸证，也可用于热毒疮痈肿痛，是临床较为常用的药材，正如古语有云：“一味丹参散，共同四物汤”。丹参有效成分可分为水溶性成分、脂溶性成分两种，水溶性成分主要为丹参素、丹参多酚酸、迷迭香酸、紫草酸等，脂溶性成分主要为丹参酮类二萜，如丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA，罗列酮类二萜和其他类型的二萜，其中以丹参酮类二萜中丹参酮ⅡA 含量最为丰富，药理活性最广泛[1]。丹参的有效成分具有多种药理作用，如抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、扩张血管、抗纤维化等，在心血管疾病、神经系统疾病、肝脏疾病等多种疾病中具有较好的临床疗效。近年来，随着临床研究的不断深入，丹参在治疗各种疾病方面的应用也得到了进一步扩展和深化。本文就丹参的临床应用及作用机制作一综述，以期为临床用药和丹参相关产品研发提供参考依据。

1 心血管疾病

丹参有效成分主要包括丹参酮、丹参醇、丹参酚等脂溶性成分及水溶性的丹参素、丹参素儿茶酸，具有抗血小板凝集、降低血黏度、减轻炎症反应、扩张冠状动脉等作用，能够改善心血管疾病患者的临床症状。丹参酮具有抗心肌缺血、抗血小板聚集的效果，对改善冠心病心绞痛的血液循环有积极作用，同时还可抑制多种氧自由基，具有抗炎作用、降低血小板活化水平、修复细胞基质结构损坏、减轻炎性反应、发挥治疗冠心病心绞痛的作用[2]。丹参多酚酸是从丹参中提取的水溶性物质，主要成分为原儿茶醛、丹酚酸B、丹酚酸Y、丹酚酸D、丹酚酸E、精酸等，可通过调节Akt/mTOR 信号通路介导的细胞自噬，发挥抑制细胞凋亡作用[3]。脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）介导的炎症反应被认为与心肌缺血密切相关，LOX 在刺激炎症反应中起重要作用，抑制LOX 炎症途径激活对于减轻心肌细胞炎症反应、改善心肌缺血损伤具有重要意义。复方丹参滴丸中的有效成分丹参酮ⅡA 可发挥抗炎活性，全方具有类似LOX 抑制剂的作用，可通过抑制LOX 途径关键酶的激活，调节LOX-NF-κB 炎症途径，缓解心肌缺血[4]。

在心血管疾病的治疗中，临床以丹参单体成分、丹参类制剂及含丹参的中药复方为主要形式。复方丹参注射液主要成分为丹参酮、丹参酚酸、丹参素等，均能显著延长机体耐缺氧时间，减轻缺氧引起的心肌损伤，促进心肌再生，可以增加小动脉灌注、改善微循环，在急性ST 段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后使用复方丹参注射，能够有效降低PCI 术后造影剂肾病（CIAKI）的发生率，同时改善心功能[5]。丹参酮ⅡA 磺酸钠注射液在肺源性心脏病的治疗中具有较高临床价值，可以改善心功能和血液黏度，其机制与抑制炎症反应具有相关性[6]。复方丹参滴丸由丹参、冰片、三七等药材组成，具有活血祛瘀之功效，其分散度高，吸收快，有效成分具有抗炎、抗氧化、抑制氧化应激等作用，还能降低心肌耗氧，改善心肌细胞能量代谢，被认为是治疗冠心病的首选药物之一，特别是对于硝酸酯不耐受的患者，可以明显改善患者获益[7]。在冠心病合并心绞痛的患者的常规阿托伐他汀治疗基础上，加用复方丹参滴丸，患者在心绞痛发生情况、心功能、血液流变学指标等多个方面获益更佳，其机制与缓解氧化应激状态有关[8]。注射用丹参多酚酸盐为丹参多酚酸盐类化合物，将其与复方丹参滴丸联合应用于治疗冠心病心绞痛，可以更有效地减少心绞痛发作次数，缩短每次发作时间[9]。一项随机对照试验显示[10]，补阳还五汤合丹参饮加减方用于治疗气虚血瘀型冠心病稳定型心绞痛患者可以提高临床总有效率，显著缓解临床症状，降低血脂水平，减轻炎症反应，在整个治疗过程中，患者肝肾功能未出现明显异常变化，用药安全性较高。

2 神经系统疾病

脑血管疾病是较为常见的神经系统疾病，是由脑功能障碍引起的一类疾病，如脑血栓形成、脑出血、脑缺血、脑动脉炎等，一般多表现为运动、感觉、语言障碍，严重者可危及生命。近年来，随着我国人口老龄化的到来，脑血管疾病的发病率和病死率有明显的升高趋势，成为影响居民健康的重要危害因素。丹参被广泛用于治疗脑血管病，可以增加脑血流量，改善脑组织缺血状态，减少脑缺血后的神经功能障碍。神经炎症是一种在缺血后立即开始的破坏性反应，SIRT1 在缺血性脑损伤中起神经保护作用，丹参多酚酸是丹参最活跃的有效成分之一，可以通过促进SIRT1 转录、抑制HMGB1 迁移和表达，减少下游通路的炎症因子的释放，抑制神经细胞凋亡，从而发挥减轻脑缺血/再灌注损伤[11]。丹酚酸A 可通过抑制双特异性蛋白磷酸酶（DUSP）介导的ERK/JNK 通路，发挥抗缺血—再灌注心肌细胞凋亡的作用[12]。丹参酮ⅡA 能扩张微动脉，增加毛细管网开放数量和血液流量，改善微循环，抑制过度磷酸化的NF-κB 表达，发挥减轻脑缺血再灌注损伤的作用[13]。注射用丹参多酚酸能通过调节PI3K/AKT信号通路，上调Bcl-2 表达，下调活化的胱天蛋白酶-3（Cleaved-caspase-3）表达，抑制细胞凋亡[14]。丹参素能降低血管性痴呆小鼠神经元损伤程度，促进脑微血管新生，增加血管性痴呆小鼠顶叶皮质、额叶皮质和海马神经元VEGF 表达，有助于改善慢性低灌注所引起的脑微循环障碍，进而改善认知功能障碍及运动功能障碍，其机制调节PI3K/Akt 信号通路及相关细胞因子有关[15，16]。神经干细胞能够自我更新，产生神经胶质和神经元谱系，可用作治疗帕金森病、阿尔茨海默病等，而lncRNA 尿路上皮癌相关基因1（UCA1）参与了调节神经干细胞增殖和分化，丹参多酚酸盐能上调lncRNA UCA1 表达，进而抑制1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+）诱导的SK-NSH 细胞凋亡，为PD 的治疗提供新思路及新的药物靶点[17]。

在急性脑梗死的常规治疗基础上，加用丹参注射液，可以明显缩短患者住院时间，减轻神经功能缺损，有利于患者预后[18]。复方丹参注射液含有丹参酮、丹参酚等有效成分，可以有效清除氧自由基，能有抑制血栓形成、保护神经细胞，改善脑部血液循环，有利于改善神经功能，将其用于治疗急性脑梗死，患者获益更高[19]。既往研究表明[20，21]，丹参酮ⅡA 与长春西汀在治疗血管性认知障碍（VCI）方面均有效，且安全性较好，目前临床也多将二者联合使用以期达到更优效果。复方丹参滴丸有助于提高机体丙二醛（MDA）水平，降低超氧化物歧化酶（SOD）、髓过氧化物酶（MPO）、过氧化氢酶（CAT）水平，与卡马西平联用，在控制癫痫发作的方面效果更好[22]。在脑卒中继发癫痫患者的治疗中联合使用注射用丹参多酚酸盐，可以明显减少癫痫发作次时和单词持续时间，提高患者的认知功能，有利于预后[23]。丹参注射液可以通过下调神经元特异性烯醇化酶（NSE）、D-二聚体水平，提高儿童细菌性脑炎的治疗效果[24]。

3 肝脏疾病

丹参有效成分具有保护肝细胞、促进肝细胞再生、抗肝纤维化等作用，在抗肝纤维方面，主要以丹参酮类、丹酚酸类为主。丹参酮类为二萜类化合物，主要包括丹参酚、丹参酮ⅡA、紫丹参萜醚、异隐丹参酮等，具有抗肝纤维化、抗肿瘤等药理学作用；丹酚酸类为苯丙酸类化合物，主要包括丹酚酸B、丹参素、丹酚酸A 等，具有抗氧化、保肝、抗炎等作用[25，26]。丹参酮ⅡA 是丹参的主要亲脂性成分之一，可诱导肝星状细胞凋亡，减少肝纤维化[27]。丹酚酸A 通过阻止磷酸肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物靶点（mTOR）信号级联的激活来减少α-SMA、HYP 蛋白的合成和增加Bcl-2基因表达，进而延缓肝脏纤维化程度[28]。隐丹参酮可以抑制HepG2 细胞的生长和迁移，同时抑制内质网应激，发挥抗肝癌作用[29]。丹参素可抑制血小板衍生的生长因子-BB（PDGF-BB）激发的HSC 增殖，削弱HSC 对Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成分泌能力，阻遏HSC 内细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、AKT 蛋白的磷酸化，延缓肝脏的纤维化[30]。将丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B、原儿茶醛4 种水溶性成分（SABP）联合应用，可促进肿瘤免疫抑制微环境的形成，通过提高免疫抑制因子水平，发挥抗肿瘤作用[31]。

丹参片、丹参酮注射液等丹参制剂已被用于肝炎、脂肪肝等肝脏疾病的治疗。临床将丹参川芎嗪注射液用于治疗酒精性肝病患者，患者在肝功能改善、肠道菌群改善方面获益更多，其机制与下调血清脂肪酶（LP）、过氧化脂质（LPO）、一氧化氮合成酶（NOS）水平有关[32]。将丹参川芎嗪与含丹参的养血柔肝中医组方联合用于治疗慢性乙型肝炎早期肝硬化，其疗效明显优于单一治疗方式，可尽快缓解临床症状，且安全性较高[33]。复方丹参注射液与熊去氧胆酸联合用于治疗妊娠期肝内胆汁淤滞症，可促进黄疸消失，改善肝功能，降低新生儿早产率[34]。

4 其他疾病

复方丹参滴丸对糖尿病、高脂血症等常见病有较好的辅助治疗作用。丹参多酚酸盐可抑制TGF-β1/Smad 信号转导，减少下游转录蛋白胶原生成及抗氧化应激反应，从而减轻糖尿病肾病肾纤维化有关[35]。丹参注射液可以抑制糖尿病患者Kruppel 样因子10（KLF10）的表达，减轻其对血红素氧化酶1（HO-1）基因表达的抑制，发挥抗氧化作用[36]。将复方丹参滴丸用于糖尿病性视网膜病变（DR）的治疗中，可以有效改善患者炎症状态和内皮细胞功能，调节糖脂代谢水平，提高视功能[37]。对于糖尿病合并冠心病的患者，复方丹参滴丸可降低血糖，稳定血液流变学，减少炎症反应[38]。Notch1/Jagged1 信号通路的异常激活与多种肾脏疾病相关，复方丹参片可通过下调Notch1/Jagged1 信号通路，发挥对高脂血症大鼠肾功能的保护作用[39]。丹参注射液能减轻氧化应激反应及脂质过氧化损伤，影响胆固醇代谢的相关酶表达，发挥降低血脂的作用目的[40]。临床上，联合应用复方丹参滴丸辅助治疗冠心病合并高脂血症，患者可在血脂、心功能方面获益更多[41]。丹参酮ⅡA 可抑制人非小细胞肺癌细胞的体外增殖、迁移和侵袭能力，使用丹参注射液辅助治疗肺癌，可提高患者的免疫功能和生活质量[42，43]。肺炎是儿童常见疾病之一，丹参酮治疗小儿支原体肺炎，可下调Smad3 表达，降低血清白细胞介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，治疗效果满意[44]。

5 总结

丹参作为临床常用药物之一，已被证实具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化应激等多种作用，其临床应用形式多样，包括单体有效成分、复方制剂等，作用机制与影响信号通路、调节细胞功能等多个途径有关。目前丹参更多应用于心血管疾病、脑血管疾病的治疗中，并取得了较为突出的效果。而在肝脏疾病的治疗中，当前研究已取得一定成果，但临床应用尚少，证据并不很充分。此外，丹参在高脂血症、高血糖等疾病中的辅助治疗也取得了令人瞩目的成绩，但目前对于量效关系、作用机制的研究尚浅，临床证据级别较低，仍需进一步深入探讨，为新药开发和疾病治疗提供新的思路。