匹伐他汀治疗冠心病研究进展

王桢，李家瑞

（天津市南开医院老年医学科，天津 300102）

匹伐他汀是一种强效他汀类药物，具有多效性，其通过竞争性有效抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A 还原酶来减少肝脏中的胆固醇合成。同时，它还诱导LDL-C 受体的表达，导致肝脏从循环中摄取LDL-C 的增加。另外，匹伐他汀会增加血清HDL-C水平，从而提高血清甘油三酯、胆固醇酯向肝脏的转移速度，进而降低血脂水平。有研究表明[1]，匹伐他汀可促使急性冠状动脉综合征患者的冠状动脉斑块显著消退。在一项针对高LDL 胆固醇血症和葡萄糖耐受不良患者的研究中，经匹伐他汀治疗52 周后，患者血清HDL-C 和载脂蛋白AI（ApoAI）水平显著高于阿托伐他汀组[2]。本文通过对近几年国内外有关匹伐他汀治疗冠心病的疗效和安全性进行综述，以期为今后匹伐他汀在冠心病患者中应用提供参考。

1 匹伐他汀对冠心病患者脂联素和氧化应激的影响

脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，与致动脉粥样硬化的血脂成分呈负相关，与抗动脉粥样硬化的血脂成分呈正相关[3]。有文献报道[3]，脂联素与人类冠状动脉内皮依赖性血管舒缩功能受损密切相关，并能够较为准确的预测冠心病和2 型糖尿病或胰岛素抵抗患者未来的心脑血管事件发生风险。Jeong HS 等研究发现[4]，2 mg/d 治疗剂量的匹伐他汀可有效降低冠心病患者的餐后TG 水平，同时升高脂联素含量。还有文献报道[5]，服用匹伐他汀后冠心病患者的血浆脂联素水平显著升高。脂联素刺激血管内皮细胞产生NO 并抑制单核细胞与内皮细胞的结合，因此脂联素水平升高可能有助于冠状动脉内皮功能改善，从而降低心血管不良事件风险。在对一项稳定型冠心病患者中的前瞻性病例对照研究中发现[6]，匹伐他汀可显著增加冠心病患者血清HDL-C 和脂联素水平，并且这种增加程度明显大于治疗30 个月后阿托伐他汀的增加水平。因此，与阿托伐他汀相比，匹伐他汀治疗更能显著增加患者血清中HDL-C 和脂联素水平，进而改善冠心病患者临床症状。同样，Zhou X 等[7]也发现，匹伐他汀可增加血浆脂联素浓度，从而改善糖耐量受损和冠心病患者的葡萄糖代谢水平。Abe M 等研究表明[8]，匹伐他汀可显著增加肥胖血脂异常冠心病患者的血浆脂联素水平，但在非肥胖患者中则不明显。根据最近的观察性研究[9]，在一些特定的冠心病心力衰竭或肾功能不全的老年人群中也发现服用匹伐他汀后可使脂联素水平升高，从而改善冠状动脉硬化程度、降低其发生心血管事件的风险。在这些特定的人群中，冠心病心力衰竭或慢性肾病患者体内脂联素的积累与一般人群不同，可能反映了血脂异常对血管病变的影响，而匹伐他汀治疗后脂联素水平升高可能作为心脏保护因素，包括改善内皮功能。

在氧化应激方面，一项动物基础实验研究结果显示[10]，匹伐他汀可激活巨噬细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），这表明匹伐他汀可能会激活脂肪组织中的PPAR。此外，匹伐他汀还可以减轻脂肪组织炎症的发展，通过降低氧化应激的发生，从而减少前脂肪细胞的分化/成熟，最终脂肪细胞在血管壁沉积，降低动脉粥样硬化和心脑血管病症的发生[5]。同样，Ogiso M 等研究发现[11]，冠心病患者接受匹伐他汀治疗6 个月后，患者餐后尿8-OHdG 水平降低，在该研究中还发现他汀类药物可减少NAD（P）H 亚基p22 的表达水平，降低氧化应激和免疫应答反应，可见匹伐他汀可能会降低冠心病患者尿8-OHdG 的浓度，从而减少氧化应激反应，降低心血管风险。

2 匹伐他汀对冠心病患者血脂和内皮功能的影响

低HDL 胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管事件的独立危险因素。HDL-C 通过其抗动脉粥样硬化作用发挥许多生物学功能。前期相关学者研究已表明[12]，HDL-C 普遍被接受的生物学功能为胆固醇逆向转运（RCT），它涉及将多余的胆固醇从外周组织转移到肝脏进而被肝脏降解，并且研究已证实HDL-C 对炎症、氧化、血小板活化和血栓形成以及通过促进内皮一氧化氮（NO）释放和抗细胞凋亡作用恢复内皮完整性表现出较好的作用。尽管在治疗血脂异常时，使用他汀类药物可显著控制LDL-C 水平，但在TNT 试验中，低血清HDL-C 水平患者的心血管事件风险仍然很高[13，14]。关于匹伐他汀的临床疗效，目前研究表明[13，14]，匹伐他汀较其他他汀类药物在30 个月的研究期间能显著增加HDL-C 水平，这些作用有利于冠心病患者预防心血管事件的发生。

越来越多的证据表明[15]，餐后血脂和血糖水平变化在冠心病、动脉粥样硬化性心血管疾病的发生发展中起着重要作用。另有研究显示[16，17]，餐后高甘油三酯血症与冠脉血管事件风险增加有关。而糖尿病（DM）或糖耐量受损患者的餐后高血糖症已被确定为心血管疾病的独立危险因素，并且比空腹血糖更能预测心血管死亡率[16，17]。而匹伐他汀可通过降低血脂水平，包括与动脉粥样硬化有关的氧化低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）[16]，以及通过多效性作用，减少血脂异常患者的心血管事件，从而达到对冠心病患者心血管事件一级和二级预防的目的。

在内皮功能影响方面，匹伐他汀给药后促进冠心病患者内皮功能改善的因素可能包括多效性作用，例如抗氧化作用及降低LDL-C 的作用等。有研究[18]通过乙酰胆碱诱导的FBF 和体积描记法测量计算机辅助技术评估空腹和餐后内皮功能情况，结果显示冠心病患者服用匹伐他汀6 个月后空腹和餐后内皮功能均得到改善。然而，Lee HW 等[19]报道，匹伐他汀强化降脂（80 mg/d，持续4 周）对前臂阻力动脉中的NO 水平没有影响，可能与这些患者的平滑肌功能障碍或难治性内皮功能障碍有关。Jeong HS等[20]研究也表明，与阿托伐他汀相比，尽管匹伐他汀对脂质谱和纤维蛋白溶解参数的影响相似，但其对冠心病高脂血症患者的空腹内皮功能有更好的改善作用。Saiki A 等[21]研究表明，通过LDL-C 单采术可降低血脂异常患者的总LDL-C 和（或）氧化LDL-C，进而改善患者的内皮依赖性血管舒张反应。而匹伐他汀对RhoA/Rho 激酶活性的抑制和磷脂酰肌醇3-激酶/Akt 信号通路的增强可上调内皮eNOS 水平，进而降低心血管风险。由于反应性充血的变化与各餐期LDL-C 或8-OHdG 水平的变化之间没有显著相关性，因此目前无法明确哪个因素对匹伐他汀改善餐后内皮功能的贡献更大。

3 匹伐他汀对冠心病患者血液流变学的影响

有文献显示[22]，对照组受试者和冠心病患者在基线期及在服用匹伐他汀后餐后血液流变学指标也显著变化，表明匹伐他汀治疗不会影响冠心病患者的血液流变学相关指标，但这种结论需要进一步循证医学证据支持[15]。目前，冠心病患者服用匹伐他汀治疗后没有异常血液流变学可能有两种解释：首先，所有冠心病患者在纳入研究对象前已服用阿司匹林，并在整个研究期间继续服用，由于阿司匹林的抗血小板和抗炎作用可改善冠心病患者的预后，因此对血液流变学不会造成影响；其次，有部分研究可能不包括糖尿病控制不佳或严重血脂异常（LDL-C ≥180 mg/dl）的冠心病患者，导致研究结果存在偏倚。

4 匹伐他汀对冠心病患者的安全性

他汀类药物是提高冠心病患者HDL-C 水平的主要药物治疗选择之一，其安全性较高。据报道[23]，匹伐他汀可使HDL-C 增加5%～7%。另有研究报告称[24]，长期使用匹伐他汀药物后HDL-C 水平会降低。在目前的COMPACT-CAD 研究中，低HDL-C（HDL-C＜50 mg/dl）患者的血清HDL-C 水平随着时间的推移逐渐升高，连续治疗30 个月后增加百分比为（20.1±25.7）%。在冠心病患者治疗中，除了增加血清HDL-C 水平外，还必须考虑治疗对HDL-C功能的影响。既往研究表明[13]，使用匹伐他汀后HDL-C 水平显著增加，在同时使用torcetrapib 抑制胆固醇酯转移蛋白（CETP）并不能阻止动脉粥样硬化的进展，反而会增加总体死亡率，因此匹伐他汀联合用药时需要注意其安全性。此外，匹伐他汀被认为通过两种主要机制增加血清HDL-C 水平，一种是产生ApoAI，这被认为可以增加可激活 RCT 的功能性HDL-C 颗粒，另一种是抑制CETP，这被认为会产生具有促炎和致动脉粥样硬化特性的功能失调的HDL-C。现有文献表明[14]，与阿托伐他汀相比，匹伐他汀增加了ATP 结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的mRNA 水平，这似乎与ApoAI 介导的胆固醇流出的控制有关，因此匹伐他汀的临床应用安全性更高。在药物使用剂量方面，Taguchi I 等[25]研究发现，与低剂量（1 mg/d）匹伐他汀治疗相比，高剂量（4 mg/d）可显著降低稳定型冠心病患者的心血管事件，相对于低剂量匹伐他汀，高剂量可降低冠心病患者死亡率，而不会增加药物不良反应的发生率。

5 总结

尽管所有他汀类药物都有共同的作用机制，但它们的化学结构、药代动力学特征和调脂功效存在一定的差异性。他汀类药物的化学结构决定了它们的水溶性，从而影响它们的吸收、分布、代谢和排泄。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀为亲脂性化合物，但普伐他汀和瑞舒伐他汀相对亲水，不会被细胞色素P450 酶代谢。除匹伐他汀外，亲脂性他汀类药物更容易被细胞色素P450 系统代谢，它主要以原形排泄到胆汁中，并通过细胞色素P450 系统进行极少的生物转化。亲脂性他汀类药物，如阿托伐他汀，是肠道和肝脏中CYP3A4 和ABCB1 的抑制剂，其生物利用度在很大程度上取决于CYP3A 介导的肠道和肝脏首过代谢。匹伐他汀与其他他汀类药物之间最重要的区别与新陈代谢有关，因此口服剂量的匹伐他汀大部分在胆汁中以原形排泄，然后通过以下方式为肠肝循环做好准备，小肠重吸收不到5%—主要从尿中排泄。因此，与其他他汀类药物相比，匹伐他汀具有独特的代谢特征，这有助于提高生物利用度、延长作用时间，并降低药物-食物或药物-药物相互作用的可能性。