雌激素受体在口腔疾病中的研究进展

刘秀敏 汤晔 综述 陈黎明△ 审校

(1.遵义医科大学口腔医学院,贵州 遵义 563000;2.贵阳市口腔医院,贵州 贵阳 550002)

雌激素是性类固醇激素,雌激素受体(estrogen receptor,ER)分布在人体多个组织中,如骨组织、生殖系统与神经系统,具有广泛的生理功能。ER包括两大类:一是经典的核受体,包括ERα和ERβ,它们位于细胞核内,介导雌激素的基因型效应,即通过调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应;二是膜性受体,介导快速的非基因型效应。雌激素的作用在很大程度上是通过核激素受体ERα 和 ERβ 的活性介导的,参与多种生理、病理过程。研究发现,雌激素受体在口腔软硬组织中均有表达,可能作为口腔相关疾病的易感因子及预后指标。因此,研究雌激素受体在口腔相关疾病中的调控作用可更好了解疾病发病机制,并为治疗提供新靶点。本文就雌激素受体在口腔鳞癌、慢性牙周炎、氟牙症等口腔疾病中的作用作一初步综述。

1 口腔鳞状细胞癌

1.1口腔鳞状细胞癌定义、流行病学调查 口腔癌及口咽癌是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤,其中90%以上口腔癌为口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)。OSCC在临床较为常见,口腔任何部位均可发生,具体发病机制尚不清晰,患者常伴有反复溃疡、局部肿块等表现,随病情发展进一步出现疼痛、感染症状。相关数据显示:每年约有450 000口腔癌患者死亡,吸烟和饮酒是导致男性患者患该病的原因之一。根据GLOBOCAN 2020和癌症登记报告估算,2022年中国唇、口腔癌新发病例约为31 733例,位于统计的常见癌症中的第19位;死亡约为15 745例,位于第21位。

1.2雌激素受体与口腔鳞癌 在一项对64例OSCC患者的研究中,研究者们用免疫组织化学方法检测到ER的两种亚型,即ERα和ERβ在口腔正常黏膜及OSCC均表达,且在OSCC中表达明显下降。但在Rie Akyu等人通过免疫印迹法和流式细胞术评估ERα和ERβ在OSCC细胞系中的表达的研究中,结果显示所有的OSCC病例均表达ERβ、未表达ERα,且研究进一步显示OSCC细胞在受到ER激动剂β-雌二醇的刺激后,其增殖和侵袭性明显升高,但凋亡性削弱,提示ER表达可能与OSCC的发生发展及转移有关。此外,在分化良好的OSCC中,ERβ在肿瘤细胞和肿瘤相邻的健康粘膜中的表达无明显差异;但在分化较差的OSCC中,ERβ在肿瘤细胞中的表达明显高于相应的粘膜,这种与组织学等级有关的不同表达模式可能提示ERβ在OSCC的肿瘤(去)分化中具有影响作用。其他研究似乎也侧面证实了这一点,在针对口咽鳞癌患者的研究中,颌下腺雄激素调节蛋白3A(submaxillary gland androgen-regulated protein 3A,SMR3A)和ERβ共同表达者预后不佳,具有较高的治疗失败风险。在预后方面,外国学者发现ERα阳性表达的原发肿瘤/原发淋巴结转移患者5年总生存期(overall survival,OS)和无复发生存期(relapse-free survival,RFS)明显低于ERα阴性患者,与性别相关的亚组分析显示ERα阳性的原发肿瘤队列中,ERα的表达对男性OS和RFS的影响非常显著,而对女性没有影响。另一研究[10]结果显示在人类乳头瘤病毒阳性和p16+的口咽鳞癌模型中,ERα的表达或许可提高HPV阳性口咽癌患者的5年总生存期。( p=0.037,危险度比:0.109,95 %可信区间0.013～0.871 ),以上研究提示ERα是一个潜在的预测性生物标志物,可以改善生存状况,但在OSCC中的预后相关性尚需更多学者进一步研究,未来OSCC患者可能会从临床上成熟的针对ER信号的药物中获益。

2 慢性牙周炎

2.1慢性牙周炎定义、流行病学调查 慢性牙周炎主要对牙周支持组织包括牙龈、牙槽骨、牙周膜等产生破坏,可表现为牙槽骨吸收、牙周袋形成和附着丧失,严重者将导致牙齿松动脱落。2015年进行的《第四次全国口腔健康流行病学调查报告》显示,全国35～44岁年龄组、55～64岁年龄组、65～74岁年龄组牙周健康率分别为9.1%、5.0%、9.3%,在2005～2015年的10年间,我国35～44岁年龄组、65～74岁年龄组的牙周健康率明显下降,牙龈出血、深牙周袋的检出率和检出牙数明显上升[11]。

2.2雌激素受体与牙周炎 学者研究[12]表明,雌激素可通过ERα诱导牙周韧带干细胞(periodontal ligament stem cells,PDLSCs)分化为成骨细胞样细胞,此外,泛ER抑制剂或慢病毒介导的针对ERα或ERβ的siRNA(小干扰RNA)可阻止雌激素诱导的PDLSCs的成骨分化,这意味着ERα和ERβ都参与了PDLSCs的成骨分化过程,即ER可能参与了牙周炎的发生发展进程。同时,已发现植物雌激素如大豆异黄酮、香豆素等可减轻牙周的破坏、产生积极影响[13-14]。在针对汉族人群的雌激素受体与慢性牙周炎二者相关性研究中,ZHANG等人[15]的研究结果显示在山西汉族人群中,慢性牙周炎患者中XX基因型的检测频率明显高于对照组,且女性慢性牙周炎患者和健康对照组之间具有统计学差异,提示ERα XX基因型可能是汉族女性受试者慢性牙周炎的一个易感指标;而另一研究[16]结果也显示,ERα基因多态性与汉族人群中重度慢性牙周炎存在相关性,其中pp基因型或携带有x等位基因者患中重度慢性牙周炎的危险性相对较低。在一项关于成年人牙周健康全基因组关联研究[17]中,研究者们建立了一个受慢性牙周炎影响的缺失牙模型,分析发现ER所在基因组区域是一个提示性位点,表明ER可能与慢性牙周炎存在某种关联。一篇Meta分析[18]结果显示中国汉族女性人群中ERα基因XbaI多态性的同型(XX)基因型,可能增加慢性牙周炎的风险。在针对少数民族的慢性牙周炎研究中,马敏[19]等人研究显示,宁夏地区回族、汉族慢性牙周炎人群在ER-α/PvuⅡ基因型和等位基因频率的分布上均有显著性差异,提示ER-α/PvuⅡ位点基因多态性可能与宁夏地区回族以及汉族人群慢性牙周炎的易感性有关。而王东麟[20]等人对新疆墨玉地区维吾尔族成人的总结发现也获得了类似的结论,提示ERαPvuⅡ中pp基因型可能与维吾尔族慢性牙周炎的易感性相关。

以上各项研究不仅提示ER在人体的牙周组织中表达,并与慢性牙周炎的易感性、性别、民族间存在一定关联。

3 氟牙症

3.1氟牙症定义、流行病学调查 氟牙症是指牙齿发育及矿化时期,机体暴露于高氟环境下导致牙釉质发育缺陷的牙体硬组织疾病。氟牙症有地区分布特点,可分为燃煤污染性、饮水型及饮茶型三种类型,临床表现上可分为白垩型、着色型及缺损型。2020年针对贵州省12岁儿童口腔流行病学调查结果显示氟牙症患病率为50.5%,城市48.7%,农村52.6%,表明贵州省属氟牙症轻度流行地区[21]。

3.2雌激素受体与氟牙症 国外的一项动物实验中发现大鼠成釉细胞在体内和体外均表达ER α而不表达ERβ,同时证实雌激素信号通路参与了牙齿发育和釉质矿化过程[22]。Juliana Arid等人[23]研究发现ERα的多态性rs12154178与儿童釉质发育缺陷有关。国内学者[24]发现与地方性氟中毒村携带ERβ Rsa I的r等位基因的儿童相比,携带ERβ Rsa I的R等位基因的儿童患氟牙症的风险明显增加;对于高氟状态的儿童,与携带x等位基因的ERα Xba I相比,携带X等位基因的氟牙症风险明显降低。王莺[25]对饮水加氟型病区的儿童氟牙症展开研究,结果显示ERα XbαI基因多态性在不同氟浓度儿童间无显著性差异,但在高氟浓度地区,携带x基因有可能增加氟牙症发生的危险性。学者Dalledone M等[26]研究发现,对于居住在巴西库里蒂巴的氟牙症儿童与非氟牙症儿童,ERα的基因多态性在两者间基因型分布不同,提示儿童氟牙症患病情况可能与ERα基因多态性有关。而一项在印度人群中进行的调查研究中[27]显示ERα基因多态性在病例组和对照组间无统计学差异。

4 其他口腔相关疾病

在口腔恶性肿瘤方面,RH El-Attar等人[28]利用抗ER抗体对正常唾液腺、低级别和高级别粘液表皮样癌组织标本进行染色,结果显示正常唾液腺组织中ER为阴性,粘液表皮样癌中为阳性,后实验进一步通过ImagJ检测其定量表达,结果表明ERα在高级别粘液表皮样癌中的表达多于低级别者,即ERα在粘液表皮样癌中的表达与其分级有关,可能在口腔粘液表皮样癌的发生发展中起一定作用。F Keshani[29]等人的研究也证实了这一点,在对28个粘液表皮样癌样本运用免疫组化技术对ERα进行染色后,结果显示ERα在高级别粘液表皮样癌中的表达明显多于低级别者,表明在手术的同时靶向ERα可能令粘液表皮样癌患者获益更多。而涎腺导管癌作为一种罕见的、侵袭性的高级别恶性肿瘤,在一项回顾性研究中检测到ER/PR在涎腺导管癌中表达,根据这点学者建议常规评估激素受体,以探讨激素受体阻滞剂在涎腺导管癌中的潜在益处[30]。

5 总结与展望

综上所述,ER介导的信号传导在OSCC的进展中发挥着一定程度的作用,可能促进OSCC细胞的增殖、侵袭和耐药,表明ER在开发该类型癌症的新型靶向治疗方面具有潜力。期待未来能够成功开发出ER在口腔癌症靶向治疗的成药潜力,并作为一个潜在的预测性生物标志物,评估肿瘤患者不良预后。此外,ER等遗传因素可能与慢性牙周炎、氟牙症存在遗传关联,其基因多态性可能与两种疾病的易感性相关,但受地域、民族、样本量等不同因素影响,其中关联还需进一步探索研究,同时从植物雌激素等方面入手可能发挥治疗功能。目前国内外对雌激素受体研究多集中于核受体,期待未来更多研究目光聚焦雌激素膜性受体,进而多维度认识雌激素受体在口腔疾病中的发生发展机制,对认识口腔疾病的病理变化及防治具有积极而深远的意义。