代谢障碍相关性脂肪肝的诊治研究进展

倪佳丽 盛国平 李兰娟

据最新数据统计，全球非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病率已达29.62%[1]，且仍在逐年升高。2020年有专家建议将NAFLD 更名为代谢障碍相关性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）[2]，他们认为这类疾病不应该以排他性诊断命名，而是应该通过影像学、血清学指标和肝脏组织学证据，以及存在两种及以上的代谢危险因素等进行诊断[3-4]。研究表明，脂肪肝可与其他肝病共存，并对疾病的进展产生协同作用。MAFLD病程进展常与其他疾病有关，如动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾脏病、结肠癌等[5]。NAFLD 的诊断需排除酒精、自身免疫性疾病等继发性因素，诊断金标准是肝穿刺活检；根据肝细胞脂肪变性程度不同，NAFLD 可分为5 个等级（F0～F4）[6]。MAFLD 除了肝细胞脂肪变性证据外，需有以下至少一种情况作为诊断依据：（1）肥胖；（2）合并2型糖尿病；（3）存在其他代谢异常证据[2]。本文对MAFLD的发病机制、诊断以及治疗手段作一综述，重点分析近年来一些诊断指标的利弊，为新诊断模型的开发提供思路。

1 MAFLD 的发病机制

肝细胞脂肪变性是一个连续且复杂的过程。从早期“二次碰撞学说”发展到现在的“多重打击学说”，各学者提出多种致病因素平行作用于疾病发展，包括脂代谢异常、氧化损伤、先天免疫、细胞因子释放、肠-肝轴功能失调、胰岛素抵抗、遗传因素等[7]。其中脂代谢异常被认为是肝脏代谢性疾病的主要危险因素[8]。胰岛素抵抗可加速肝细胞内脂质堆积，导致血脂异常、高血糖、氧化应激和炎症反应等[9]。肠道菌群稳态对宿主代谢的调整也起着重要作用[10]。动物实验结果表明，高糖食物喂养小鼠的肠道菌群中厚壁菌门、拟杆菌门数量减少，肠道菌群失调导致游离脂肪酸吸收增加，产热减少，最终导致脂肪堆积[11]。此外，肠道细菌过度生长会抑制肠道黏膜紧密连接，从而进一步诱导胰岛素抵抗的发生[12]。遗传因素在MAFLD发病过程中也发挥重要作用，该病的发生存在家族聚集现象[13]。研究表明，肝细胞脂质含量的增加、细胞炎症反应与PNPA3基因的一个等位基因有关，而FNFT1、TM6SF2、GCKR和MBAT7基因与疾病的易感性相关[14-17]。

2 MAFLD 的诊断

2.1 肝穿刺活检 肝穿刺活检是诊断肝组织病变的金标准，但由于技术本身是有创操作，人群接受程度不高，且获得的病理检查结果存在取样误差，故不常用于疾病的动态评估[18]。此外，MAFLD 早期患者临床症状隐匿，因此完善肝穿刺活检者较少。即使发生脂肪性肝炎，因病变在肝内不均匀分布，肝穿刺活检也仍存在诊断误差[19]。另有研究表明，患者体重减少7%以上，其肝穿刺活检结果才出现明显变化[20]。

2.2 影像学检查 目前临床上应用较多的影像学检查手段主要有瞬时弹性成像、B 超、CT、MRI 等。B 超主要根据回声强弱和衰减对脂肪肝进行诊断，结果主要依赖于医师技术和经验，其对早期MAFLD 的灵敏度较低，无法量化脂肪变性程度，且诊断结果易受患者肥胖或慢性肾脏病等因素干扰，因此其诊断价值存在争议[21]。研究表明，瞬时和实时弹性成像在肝纤维化诊断中具有较好的评估价值[22]，其中瞬时弹性成像对于已发生肝纤维化的患者诊断准确性较高；而实时弹性成像结合了数字信号和图像处理，动态记录数据，所得结果偏倚较小，但对于较深位置的肝组织显示效果较差，故在肥胖或皮下组织较厚的患者中应用存在一定的限制[23]。通过瞬时弹性成像获得的可控衰减参数（controlled attenuation parameter，CAP）能诊断肝纤维化并定量分析肝细胞脂肪变性程度，CAP 以238、259、291 为界可诊断轻、中、重度脂肪肝，其诊断性能优于常规B 超检查[22]。其中CAP＜238 的超重人群，其代谢异常、胰岛素抵抗等情况与CAP＞238 的正常体重人群相当[24]；当CAP≥238 时，腰围和胰岛素抵抗的静态模型可评估肝细胞脂肪变性程度[25]。但是瞬时弹性成像不适用于皮下脂肪层较厚的患者；且有学者认为用于诊断MAFLD 的CAP 阈值有待进一步调整[25]。

2.3 血清学标志物检查及相关诊断模型 研究表明，ALT、AST 水平变化与肝脏异常有关，但缺乏特异度[26]。临床医生应在排除其他病因导致的肝酶异常后，再进行MAFLD 的诊断和评估，但疾病早期肝酶升高不明显。夏蓓等[27]研究表明，年龄、TG、TC、LDL-C和FPG 是MAFLD 的高危因素，但单个血清学标志物易被其他影响因素干扰，准确性不稳定，因此有学者将多项血清学标志物结合建立诊断模型，以用于肝纤维化的诊断。Forns 指数、肝纤维化4 项（fibrosis 4 score，FIB-4）指数、基于AST/PLT 的评分系统（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）等诊断模型适用于HBV 感染合并脂肪肝患者，在预测显著性肝纤维化方面具有较高的价值[28]。研究指出FIB-4 指数可用于预测肝纤维化，并将FIB-4 指数＜1.30 定义为低风险区，FIB-4 指数＞3.25 定义为高风险区[29]。但有学者指出，经肝穿刺活检对照后发现FIB-4 指数对于瘦小或病态肥胖的患者适用度较低[30]。研究表明，基于谷氨酰转肽酶/PLT 评分系统（glutamyl transpeptidaseto-platelet ratio index，GPR）的临床应用效果不佳；但在预测肝纤维化方面，GPR 较Forns 指数、FIB-4 指数和APRI 的预测效能更高[28]。基于年龄、BMI、血糖、PLT、白蛋白、ALT/AST 的NAFLD 纤维化评估模型（non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score，NFS）诊断＞65 岁人群肝纤维化的特异度较高，欧洲肝病研究学会发布的指南建议NFS、FIB-4 指数可作为肝病是否进展的标志物，而NFS、FIB-4 指数联合肝硬度测试可降低诊断错误的概率[31-32]。TG、葡萄糖指数、TG/HDL-C 可用于MAFLD 的评估，但对于肝细胞脂肪变性程度＜20%的患者有一定的局限性[33]。与B 超相比，肝细胞脂肪变性指数（hepatic steatosis index，HSI）的准确性更高，当HSI＜30 时可排除MAFLD，其中HSI 对中重度脂肪肝的诊断效能更佳[25]。某研究将AST、HDL-C、糖化血红蛋白组成了纤维化脂肪性肝炎指数（fibrotic non-alcoholic steatohepatitis index，FNI），主要用于筛查代谢异常患者中的脂肪性肝炎高危人群。该研究以FNI=0.1 为分界值，其灵敏度明显高于FIB-4 指数，故认为FNI 更适用于预测早期肝纤维化，并提出FIB-4 指数的分界值应进一步降低或适当调整。

2.4 其他诊断方法 国内一项研究指出，CAP 可结合BMI、血脂指标等进行MAFLD 的评估，并发现联合CAP、BMI、TG、TC 对早期疾病的筛查具有一定的帮助[23]。虽然该研究入组病例较少，结果存在偏倚，但对未来的前瞻性研究具有一定的指导意义。研究表明，肝硬度检测/AST（FibroScan-aspartate aminotransferase，FAST）评分可对疾病严重程度进行分层，FAST 评分＞0.35 是疾病发展的独立危险因素，同时发现ALT 与FAST 评分的相关性最强[34]。一项前瞻性研究发现，肝硬度检测、FIB-4 指数对于MAFLD 发病与死亡均有良好的预测价值[35]。

肠道菌群检测也可用于预测疾病的发生、发展。一项使用16S rRNA 测序的研究指出，西餐诱导的小鼠脂肪肝模型在第16 周出现明显肝损伤和肝纤维化，认为是西餐使肠道菌群的结构发生了改变，因为在使用西餐后的第8、12、16 周小鼠粪便中发现了不同的特殊标记菌群[18]。可见，特征类菌属构建疾病预测模型具有较大的潜力。

人体成分分析仪也可对内脏脂肪指数进行评估。一项Meta 分析结果指出，患者内脏脂肪指数（visceral adiposity index，VAI）是MAFLD 的独立预测因素，当VAI＞2.33 时，提示患者有较高的发病风险，其诊断效能中等[36]。此外，体脂分布受地域、种族的影响较大，故Meta 分析结果存在一定的数据偏倚。

研究指出，诺模图可精确识别非肥胖人群的发病风险；在此模型的开发和验证中发现，年龄、性别、BMI、Fib、TC、TG、HDL-C、ALT 和尿酸等指标对MAFLD 均有明显预测价值，其中非肥胖人群的血清尿酸水平与发病风险呈正相关；该模型可将高危个体和非肥胖人群进行区分[37-38]。

此外，基因分析可有助于判断患者是否存在高发风险，但不常用于疾病诊断。

3 MAFLD 的治疗

早期MAFLD 可通过饮食和运动疗法进行改善[12，20]。临床上一般采取改变饮食结构，减少果糖和脂肪的摄入，以维持肠道菌群稳态，降低肠道炎症的发生风险，并进一步影响肝细胞膜的稳定性[39-40]。而运动可加强线粒体代谢，从而减少高脂肪、高糖分摄入时对线粒体功能和胰岛素敏感性的损害[41]。目前尚无明确药物被批准用于MAFLD 的治疗，他汀类药物被认为是潜在治疗药物[20]。肠-肝轴的互相作用为靶向肠道菌群的治疗提供了思路，因此，补充益生菌有助于调节菌群结构，缓解肠道炎症，进而提高胰岛素敏感性[42-43]；而采取肠道菌群移植，可以改善肠道屏障作用，从而减轻代谢产物的损伤[44-45]。

4 小结

针对疾病的概念，已从排他性诊断NAFLD 转变为MAFLD。MAFLD 的定义更强调代谢异常的影响，而不再强调酒精摄入量。疾病概念转换后，近20%的患者可能未被新定义覆盖[40]。既往诊断肝纤维化的指标（如FIB-4、APRI、HSI 等）可对疾病进展进行评估，但无法进行早期诊断，且尚未在MAFLD 中得到有效的验证[46-47]。肝穿刺活检是诊断MAFLD 的金标准，而非侵入性手段如瞬时弹性成像、血清学标志物及相关诊断模型正在进一步研究，但受众程度较低。因此，亟需建议一种覆盖面广、成本低、灵敏度和特异度较高的诊断模型。人体成分分析仪、家庭体脂秤等可测定脂肪含量、骨骼肌含量等，具有获取便捷、易被患者接受等特点。因此，笔者正在探索将体脂秤测定结果与其他指标组合建立新的诊断模型，以便于对疾病发展进行动态随访。