干眼治疗的研究进展

张敬轩，李红霞

1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010110；2.内蒙古国际蒙医医院眼科，内蒙古呼和浩特 010058

干眼又名角结膜干燥症。《中国干眼专家共识：定义和分类（2020）》将干眼新定义为：干眼是一种慢性的多因素眼表疾病，因泪液的动力学和质、量异会造成眼表微环境紊乱或泪膜的不稳定，常常伴随眼表发生炎症、组织和神经的异常，造成患者视功能障碍和（或）眼部不适[1]。干涩感、烧灼感、异物感、眼红等症状为干眼患者常见的症状。目前，干眼患者在人群中的比例正逐年上升，有关流行病学调查数据显示，我国5~89岁的干眼患病率已高达31.4%[2]。

1 分类

泪膜由内向外分为3层，内层为结膜杯状细胞分泌的黏蛋白层，中间层为泪腺分泌的水液层，外层为睑板腺分泌的脂质层。根据泪液主要成分或功能异常，干眼常分为：黏蛋白异常型、水样液缺乏型、脂质异常型、泪液动力学异常型及混合型5种类型。

根据眼科常规检查还可将干眼分为轻度、中度、重度3类。

2 病因

导致干眼的因素有很多，如睑板腺功能障碍、免疫性疾病、手术及药物因素；除此之外，激素水平、炎症、糖尿病、隐形眼镜、睡眠质量等因素均与干眼有着密不可分的关系[3]。因此在治疗干眼时，要着重从病因入手。

3 治疗

3.1 泪液替代治疗

人工泪液是临床上治疗干眼的首选药物，它是仿照人体泪液的成分做出来的一种替代品，对泪膜的每一层结构都可以进行补充，并且可以稀释眼表的炎性介质，从而有效地缓解干眼症状。目前临床上常用玻璃酸钠等补水型人工泪液、增强泪膜稳定性的含脂型人工泪液以及提升黏性的黏蛋白型人工泪液。但是人工泪液与泪液在渗透压、pH值、粘液蛋白成分与液体黏度等方面还有所差异[4]，因此人工泪液并不能完全替代泪液来发挥作用。目前临床上的治疗理念已经不单单是对泪膜进行补充，而是开始使用瑞巴派特[5]、P2Y2[6]等新型促泌型人工泪液。

自体血清（Autologous serum, AS）不仅与泪液生物学特征相近，还含有维生素、生长因子、补体、溶菌酶、抗体等成分，有利于眼表上皮细胞的恢复并且具有一定的抗炎抑菌作用。大量研究证实，使用自体血清治疗干眼可有效改善泪液生成情况，促进角膜、结膜上皮细胞的增殖分化，还可增加结膜杯状细胞的数量，且安全性和耐受性良好[7]。

3.2 抗炎治疗

在患有干眼时，眼表表现为免疫稳态失调，并表现出不同程度的炎症，其特征是促炎细胞因子和趋化因子的表达增强，以及自体反应性T细胞的浸润。炎症可导致眼表上皮的损伤，并出现干眼的症状和体征，因此中重度的干眼患者应将抗炎治疗作为一线措施[8]。

3.2.1 糖皮质激素 氟米龙是治疗干眼常用的一种药物，最近有研究采用纳米颗粒技术在无机条件下制备了新型氟米龙纳米制剂。经研究证实，它比普通氟米龙滴眼液更有效，且使用剂量是其1/5[9]。氟米龙除了具有抗炎作用外，还可通过增加结膜和角膜上皮细胞MUC1、MUC4、MUC16和MUC19基因的表达来增加黏蛋白的表达[10]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）最近批准了一种用于短期治疗干眼的新型氯替泼诺药物Eysuvis，Eysuvis利用了一种黏液穿透颗粒（mucuspenetrating particle, MPP）给药技术，可增强药物在眼表组织的渗透作用，并具有良好的治疗效果[11]。

3.2.2 免疫抑制剂 环孢素A（Cyclosporine A, CsA）是一种真菌代谢产物，研究证实它可减少角结膜上皮、副泪腺和结膜下组织的血管内皮细胞诱导的炎症反应，增加结膜杯状细胞的数量和泪液的分泌[12]。他克莫司，又称FK506，是一种大环内酯类免疫抑制剂。Voitena JN等[13]使用0.02%的他克莫司滴眼液治疗患有干眼的犬，结果显示犬的眼部分泌物、角膜混浊和水肿明显减少，且泪液分泌量显著增加，且他克莫司在泪液增加的程度、时间以及干眼的症状改善情况方面均优于对照组环孢素。

3.2.3 非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药可通过非选择性抑制环氧化酶，从而使得花生四烯酸产生前列环素、前列腺素和血栓素A2的过程受抑，导致粒细胞与单核细胞的迁移和吞噬作用会有所降低[14]。目前临床上最常用的非甾体类抗炎药有普拉洛芬以及双氯芬酸钠等药物。赵耀等[15]采用普拉洛芬滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液治疗干眼症，治疗后患者的泪膜破裂时间、Schirmer评分均显著改善，且与单独治疗组相比有效率更高。

3.2.4 整合素拮抗剂 利非斯特（Lifitegrast）作为整合素拮抗剂，可阻断细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）与淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1,LFA-1）的相互作用，抑制T细胞介导的炎症反应和细胞因子的释放，从而靶向地参与干眼发病机制的炎症途径[16]。研究显示，Lifitegrast不仅可以对IFN-γ、IL-1β等细胞因子产生抑制作用，还可以使结膜杯状细胞的数量有所增加[17]。

3.2.5 抗生素 治疗干眼常用的抗生素是四环素及其衍生物，其衍生物包括多西环素和米诺环素等。四环素可以使磷脂酶A2及胶原酶的活性降低，并对基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase, MMP-9）的活性、炎性细胞因子的表达产生抑制作用，还有助于睑板腺功能的恢复；并且其衍生物不仅具有一定的抗炎功效，同时睑板腺功能也可有一定改善，所以对睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunc⁃tion, MGD）相关干眼进行治疗时，还可使用四环素及其衍生物进行辅助治疗[18]。

3.3 睑板腺功能障碍相关干眼治疗

睑板腺功能障碍可因睑板腺末端导管阻塞，导致泪膜中脂质的质、量下降，从而引起泪膜稳定性的下降，泪液的蒸发量增加，因此患者患有蒸发过强型干眼时，可优先考虑睑板腺功能障碍[19]。

治疗MGD相关干眼时常用睑缘清洁，王玉倩等[20]发现茶树油眼贴联合睑缘深度清洁可有效减少蠕形螨的数量，使睑缘保持清洁状态，改善眼表炎症，提升泪膜稳定性。眼睑热敷可以使具有病理改变的睑脂融化，进而来改善睑板腺的分泌情况，使得泪膜的稳定性增加，且常见的热敷治疗均可对睑板腺功能障碍起到一定的改善作用[21]。但是还要注意热敷可能会带来的烫伤、视物模糊等副作用。热敷使睑脂融化为液态后，此时再进行睑板腺按摩可以有效地促进眼部周围血液循环，扩张睑板腺开口，从而有利于导管内睑脂的排出，减缓阻塞情况，改善睑板腺功能，提高泪膜的稳定性[22]。

最近膳食补充剂逐渐进入大众的视线，Licofor是一种新型的膳食补充剂，富含番茄红素、叶黄素等成分。有研究显示，口服Licofor可有效改善干眼患者的症状体征、睑板腺功能及睑酯性状，且无明显不良反应[23]。因此，口服膳食补充剂Licofor有望成为一种新的治疗手段。

目前临床上还使用强脉冲光（intense pulsed light, IPL）、导管内睑板腺探查（intraductal meibo⁃mian gland probing, MGP）等手段治疗MGD相关干眼，并取得了不错的疗效。但是由于有些技术手段尚未完全证实安全有效，在治疗过程中要密切关注患者可能出现的副作用，以便及时调整。

3.4 器械及手术治疗

最近临床上出现了一种新的治疗理念，采用小电流刺激神经来促进泪液的分泌。鼻内泪液神经刺激器是一种新型设备，已获FDA的批准，它可刺激鼻睫神经激活鼻泪反射，经副交感神经传出后不仅可作用于泪液功能单元，还可作用于睑板腺和结膜杯状细胞，改善眼表稳态[24]。

某些干眼患者的患病原因是其经常处于干燥有风的恶劣环境中，导致泪液蒸发加快，使眼表变干，因此临床上常使用湿房镜通过密闭眼部空间，减少空气流动来缓解干眼症状。Ogawa M等[25]对14例干眼患者使用湿房镜，结果显示湿房镜对患者的干眼症状、泪膜稳定性产生了有利的影响。因此，在干燥有风等恶劣条件下，可以使用湿房镜来减少泪液的蒸发，缓解干眼症状。

如果患者泪液分泌量明显降低，且采用其它治疗手段效果不理想并可能严重损伤视力时，可以考虑采用颌下腺及唇腺移植术、松弛结膜切除术及睑缘缝合术等手术方式进行治疗[26]。

3.5 传统治疗

除西医治疗外，中医对于干眼的治疗也有独特的方法。朱丹等[27]指出对干眼患者针刺后，患者的泪膜破裂时间（break-up time, BUT）、结膜充血及泪河情况均有所改善，说明针刺对患者的泪膜及泪腺均有积极作用，且其总体治疗效果优于使用玻璃酸钠滴眼液的对照组。且针刺是一种无副作用的疗法，在治疗干眼时可作为一种辅助手段。还有研究发现，对干眼患者采用蒙药熏蒸治疗可有效改善患者的症状及体征，适合在临床进行推广[28]。研究人员发现，菊花总黄酮不仅可以影响雄兔泪腺细胞中的抗凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子Bax的活化，达到抑制泪腺上皮细胞凋亡的效果，还可以抑制泪腺中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor, TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）的表达，并促进雄激素受体（androgen receptor, AR）蛋白、核因子-κB（nuclear factor-κ-gene binding, NF-κB）及转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）蛋白的表达，从而抑制炎症反应，改善干眼症状[29]。

4 小结

干眼是一种多因素导致的慢性疾病，在治疗过程中要着重发现并去除病因，根据患者的患病类型及严重程度给予最适合的治疗手段。部分因全身性疾病等导致的严重干眼，由于其病因复杂、治疗难度大，可以在积极治疗原发病的同时，使用相应的手段改善患者的症状，保护眼部正常功能。许多患者的病因往往并不是单一的，因此单一的治疗手段往往不能取得良好的治疗效果，有时还需要根据患者病情进行多方面的联合治疗。在治疗过程中，我们还要注意长期用药带来的副作用、手术可能带来的创伤、新型治疗手段的不确定性等风险因素，时刻准备依据患者的生理及心理情况，进行治疗方式的调整。随着各国对干眼的认识不断加深，以后还会出现许多新型治疗方案，我们可以借鉴国外先进技术联合中医、蒙医等传统治疗方法，或许在未来也是一种新的理念。