基于“肠道微环境”探讨脾主运化对痛风合并2型糖尿病的影响

李芳，赵俊喜，雷珉，舒劲，武正权，王海东

1.甘肃省中医院风湿骨病中心，甘肃兰州 730050；2.甘肃省中医药研究院风湿骨病研究所，甘肃兰州 730050

痛风是由人体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过多、尿酸排泄障碍引起的，尿酸盐结晶沉积引起局部炎性反应和组织破坏的一组异质性疾病，其具体发病机制尚未明确。2型糖尿病是由遗传或环境因素引起的，以胰岛素缺乏或作用障碍为病理基础的一类临床综合征。随着人们生活水平的提高，痛风与2型糖尿病的发病率逐年增高，研究显示，痛风患病率约10.0%，2型糖尿病患病率约10.2%，且二者均仍有上升的趋势[1-2]。痛风与2型糖尿病同属代谢性疾病，二者常见伴随发病，且痛风患者患2型糖尿病风险较普通人群高2.4倍[3]。痛风合并2型糖尿病患者多见体内炎症反应增加所导致的骨破坏现象[4]，严重影响疾病预后及患者生活质量。此外，本病还可通过促进能量代谢、引起炎性反应等增加心脑血管疾病、动脉粥样硬化的发生率[5]。作为代谢性疾病，痛风合并2型糖尿病与肠道菌群关系密切，肠道菌群可通过引起炎症反应和免疫抑制诱发本病，肠道微环境的稳定与否对本病的发生发展起到重要影响作用。

肠道微环境是肠道黏膜表面由500~1 000种微生物构成的用于维持胃肠稳态的一个复杂的微生态系统，起到调节新陈代谢、刺激免疫系统、保护肠上皮屏障等作用[6-7]。中医认为，脾为后天之本，气血生化之源。脾虚失运的本质可能为肠道微环境的紊乱[8]。本文以肠道微环境为基础，探讨中医理论“脾主运化”与痛风合并2型糖尿病的相关性，以期为本病的治疗提供新思路。

1 肠道微环境与痛风

肠道是人体内最大的免疫器官，通过肠道宏基因组的调节参与食物的消化吸收和机体的免疫应答。肠道中约有10万亿个肠道菌群定植，根据不同的生理机制可分为生理性菌群、机会致病菌及过路菌，其所包含的不同细菌群落相互制约，相互依靠，共同维持肠道微环境的稳态[9]。若肠道微环境的稳态遭到破坏，则可导致部分菌群迁移至肠外，影响肠道Toll样受体，诱发风湿免疫性疾病[10]。痛风发作原因多为体内嘌呤代谢终产物尿酸量增加，且不能有效排出体外，导致尿酸结晶沉积诱导白细胞趋化产生大量炎性因子，故尿酸是其发生发展的生化基础，调节嘌呤代谢是控制其发展的有效措施。血尿酸升高可通过改变肠道菌群的种类和数量而破坏肠道微环境的稳态。研究显示，高尿酸血症患者肠道菌群的多样性普遍降低，且存在有益菌群的数量减少和有害菌群的数量增加[11-12]。与此同时，肠道菌群也可通过调控体内嘌呤代谢、促进尿酸排泄、抑制尿酸生成、控制炎性因子的释放而有效改善痛风的症状，延缓其发生发展[13]。一方面，某些菌群可以通过影响肠道屏障功能而控制痛风症状。研究发现，人体内有益菌群可保护肠道上皮细胞，稳固肠道屏障功能，抵御病原侵袭而控制炎症发生[14]。另一方面，部分肠道菌群分泌的尿酸转运蛋白可有效分解、排出肠道尿酸，降低体内尿酸水平[15]。此外，双歧杆菌、乳酸菌等肠道益生菌群可直接影响体内脂质代谢，降低脂肪酸含量而改善炎症水平[16]。同时，肠道益生菌在参与代谢时产生的短链脂肪酸也可通过抑制蛋白酶表达、调控炎症信号通路而减轻炎症反应[13]。

2 肠道微环境与2型糖尿病

作为“人体第二基因组”，肠道菌群是人体糖脂代谢过程的重要参与者，其代谢产物与2型糖尿病关系紧密[17]。在肠道微环境中，有益菌对2型糖尿病的发生发展有正向调节作用。双歧杆菌、消化链球菌等益生菌类在代谢过程中产生的短链脂肪酸可有效调节胰岛β细胞及α细胞，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，提高胰岛素敏感性，促进糖异生，进而促进人体内的糖脂代谢，有效控制血糖[18]。研究证实，2型糖尿病患者服用含双歧杆菌等益生菌的发酵乳6周可明显降低血糖水平[19]。若肠道微环境稳态遭受破坏，产生短链脂肪酸的益生菌群数量减少则会严重影响胰岛细胞功能，导致胃肠肽类激素酪酪肽分泌增加使血糖升高[20]。胆固醇的代谢产物胆汁酸可与肠道菌群相互作用、相互影响而形成肠道菌群-胆汁酸轴，调控人体内葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，若肠道菌群稳定性遭受破坏，则可因胆汁酸池的组成、理化性质改变引起葡萄糖的转运吸收障碍和胰岛素敏感性发生改变，导致体内糖代谢平衡被破坏、糖脂代谢异常[21]。此外，肠道微环境失于稳定可致革兰氏阴性菌比例增加，其细胞壁中的内毒素可激活Toll样受体4（TLR4）而导致炎症[22]，机体的炎症反应进一步加剧肠道菌群的失调。与此同时，促炎因子的激活可引起慢性炎症的持续进展，导致胰岛β细胞减少、胰岛素抵抗，胰岛素的分泌和转运异常，引发血糖平衡紊乱[23]。

3 脾失健运与肠道微环境紊乱

中医认为，脾为后天之本，位居中焦，化生气血精微，“中央土以灌四傍”。《素问·经脉别论篇》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”。饮食水谷经过脾胃的运化后，分为清浊两部分，清者化为气血精微，内养五脏六腑，外濡四肢百骸；浊者化为糟粕，排出体外。其中，脾主运化主要指脾散布精微、排泌糟粕的生理机能，是饮食物消化代谢的核心环节。如果脾胃因虚弱而导致运化机能减退，则机体各组织器官无法得到营养物质的濡养，同时代谢废物不能及时排出体外，可产生一系列的症状，称为脾失健运。中医的脾胃功能与现代医学提出的肠道微环境的生理功能相似。《灵枢·本输》曰：“大肠小肠皆属于胃”。脾胃运化的精微物质可以理解为食物消化过程中所形成的糖类、蛋白质、电解质、脂质及各种维生素等营养成分，排出的糟粕则为食物经过消化吸收后排出体外的粪便和尿液。肠道是食物消化的主要场所，参与各类营养物质的分解、合成与吸收，寄生于肠道的各种菌群在这个能量代谢过程中起到重要作用，其作用机制被认为是“脾为气血生化之源”的科学内涵[24]。有研究发现脾虚大鼠的肠道代谢功能降低，菌群分布失衡，其中芽孢杆菌纲数量增长，梭菌纲、α-变形菌纲、放线菌纲数量减少[25]。也有研究发现复合益生菌可纠正犬盲肠菌群分布失衡，增加拟杆菌、芽孢杆菌等有益菌的数量，改善犬的脾虚症状[26]。苦寒类中药所含的化学成分可引起肠道菌群的减少，导致肠道微环境被破坏，符合中医学“苦寒伤胃”的思想[24]。马芳笑等[27]观察脾虚型溃疡性结肠炎患者肠道菌群改变时发现，脾运失健可引起溃疡性结肠炎患者肠道菌群中丁酸单胞菌属丰度降低，进而影响肠道屏障功能的稳定。张美玉等[28]整理近5年补气中药、方剂对肠道微环境影响的研究结果发现，人参、党参、黄芪、白术、山药等中药以及四君子汤、党参健脾渗湿汤、补中益气汤、理中丸、参苓白术散等方剂可有效调节患者的肠道微生态，恢复、增加菌群中有益菌的丰度，降低致病菌的数量，影响机体的信号通路、免疫细胞因子，增强机体免疫力，进而改善脾虚症状。

4 健脾助运与痛风合并2型糖尿病的治疗

痛风合并2型糖尿病的西医治疗方案主要为控制尿酸、控制血糖、抗炎止痛及对症治疗，但本病治疗药物长期使用后在改善病情的同时存在骨髓抑制、肝肾功受损、胃肠道症状等不良反应及较高的用药成本问题，且胰岛素可通过促进尿酸合成、尿酸盐堆积而破坏关节软骨，对本病的预后产生负向影响[29]。近年来，本病的中医药治疗因疗效确切、不良反应低、用药价效比高等优势而逐渐受到广泛关注和重视。脾胃为人体气机升降的枢纽，燥湿相济，阴阳和合。《灵枢·阴阳清浊》曰：“受谷者浊，受气者清。清者注阴，浊者注阳。浊而清者，上出于咽，清而浊者，则下行。清浊相干，命曰乱气”。脾失健运，气机不畅，清阳不升，浊阴不降。浊阴聚于中焦化湿生痰，若复感风寒湿热之邪、饮食肥甘、内伤劳倦等，可使痰湿浊邪流注，下行走窜聚于关节，不通则痛，发为痛风；脾不散精，清阳不能升发，气血精微不能疏泄，停聚体内而生“糖浊”[30]。故痛风合并2型糖尿病的中医病机可以解释为脾失健运，清阳不升浊阴不降，病性为虚实夹杂。

痛风合并2型糖尿病的中医治疗多以健脾助运为基础以调畅气机，恢复脾胃枢纽功能，通过中药治疗改变肠道微环境，使肠道菌群恢复稳态，进而缓解痛风合并2型糖尿病的临床症状，延缓疾病发展进程。研究发现，桑叶、桑黄等中药可作用于肠道菌群，通过增加益生菌的种类和数量调节糖脂代谢，调控血尿酸水平而降低痛风性关节炎发病率[31-32]。也有研究发现，四君子汤、七味白术散、补中益气汤等健脾助运的方剂及人参、黄芪、茯苓、白术等有健运脾胃功效的中药均有改善胰岛功能、降低血糖的作用，其机理可能为助脾运化的方药通过调控肠道菌群-胰岛β细胞远程串扰，加速营养物质的代谢和转运，从而促进体内水谷精微的布散[33]。古剑等[34]运用具有健脾化浊、利湿泄热功效的清利消痛方治疗痛风合并2型糖尿病，通过对72例患者进行临床观察发现本方可有效缓解痛风合并2型糖尿病的临床症状，降低血尿酸，改善糖脂代谢异常，减轻患者炎性指标。薛莉等[35]运用针灸疗法，健脾胃，运三焦，升清降浊，针刺曲池、合谷、中脘、足三里、丰隆等穴位治疗痛风合并2型糖尿病，发现针灸治疗可有效缓解本病临床症状，且能降低血糖、改善机体代谢紊乱情况。马建等[36]认为痛风合并2型糖尿病属于“痹病”合并“消渴”范畴，其基本病机为饮食不节，痰湿困阻，脾虚不运，运用具有健脾化浊、利湿泄热功效的中药汤剂剂治疗本病可显著缓解患者关节疼痛变形等症状，有效控制血糖水平。

痛风合并2型糖尿病因其发病率逐年增高、对患者造成较大痛苦和经济负担而逐渐受到关注。以健脾助运的中医理论为基础，运用中医中药治疗本病，通过调节肠道微环境可有效降低痛风合并2型糖尿病的血尿酸、血糖水平，改善患者临床症状，为本病的治疗提供了新的方法和思路。痛风合并2型糖尿病的中医药治疗多为名老中医的临床经验，尚缺乏高质量的分子生物学研究及大样本量、多中心的临床观察，这或许会成为本病今后的重要研究方向。