基于聚类分析中药治疗桥本甲状腺炎的用药规律

曾奕斐 权樱洁 冯丹丹 陈宏志 李静蔚

(1 山东中医药大学,济南,250014; 2 山东中医药大学附属医院,济南,250014)

桥本甲状腺炎(Hashimoto Thyroiditis,HT)是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病,属于慢性淋巴细胞性甲状腺炎。本病特征为具有生发中心的弥漫性淋巴细胞浸润、纤维化、实质萎缩和一些甲状腺滤泡细胞的嗜酸性改变[1]。甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin Antibody,TgAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid Peroxidase Antibody,TPO-Ab)是其标志性抗体。最新流行病学调查显示,人群中TPO-Ab阳性者占10.19%,TgAb阳性者占9.7%,总发病率为1%～2%,且男女比例为1∶5～1∶10,30～50岁的女性多发[2]。近年来,由于生活条件改善及环境污染等因素,本病发病率逐年升高,但其西医发病机制尚未十分明确,古代中医文献中将发生于甲状腺的疾病统称为“瘿”,《说文解字》注曰:“瘿、颈瘤也。”“瘤,肿也。从疒,留声。”意为病理性产物如瘀血、痰饮、浊气等停留于颈前以致赘生瘤体[3]。

HT临床主要表现为甲状腺腺体破坏所致的全身性表现,最终多演变为甲状腺功能减退。中医辨证辨病认为,本病随病情变化,临床辨证可为3型:早期为阴虚火旺型,主要表现为烦躁易怒、咽干口苦、多食善饥、舌红,脉弦数;中期为肝郁气滞型,主要表现为情志不畅、脘腹满闷、胸胁胀痛、舌淡红,脉弦,可伴有颈前肿大;后期为脾肾阳虚型,多表现为畏寒肢冷、倦怠乏力、舌胖、脉沉或弱。一般分别对应临床甲亢期、甲功正常期、甲减期[4]。

1 资料与方法

1.1 文献来源 以“桥本氏甲状腺炎”“桥本甲状腺炎”“自身免疫性甲状腺疾病”为主题词,分别用国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、Pubmed数据库进行检索。检索时限为建库至2021年04月31日。以CNKI为例,具体检索式为:(“桥本氏甲状腺炎”OR“桥本甲状腺炎”OR“自身免疫性甲状腺疾病”)AND(“中药”OR“中医药”)。以上数据库独立检索完成后,利用NoteExpress软件对文献进行初步查重、标注、整理分类,交叉核对结果,如有意见不一者,通过第三方讨论解决,再由各研究者完成所涉及方药具体信息的手工提取。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准 文献中应有较为明确的HT诊断标准,主要参照2008年中华医学会内分泌学分会编写的《中国甲状腺疾病诊治指南》,且文献中所涉及中药复方的理法方药较为详尽,具有较明确的疗效评价指标,中药名称及其剂量完整。

1.2.2 排除标准 文献中未提及明确HT诊断依据;动物实验;仅理论探讨或科普类文献;非内服中药汤剂治疗;中药剂型为丸、散、膏剂等;药物为中成药;无详尽药物组成及剂量的文献;同一处方发表2篇及以上的文献,纳入资料最完善的1篇;辨证分型、用药处方类似的文献,仅选用资料最完整的1篇。

1.3 数据库建立及数据的处理 利用Excel对文献资料进行提取,分别建立文献方剂信息表及中药相关信息表。文献方剂信息表包括文献名称、发表时间、第一作者、文献研究类型、方药名称、药物组成、辨证分型、治则治法;中药信息表包括药物名称、药物类别、药性、药味、归经等。由2位研究者分别完成,再进行二次核对。依据新世纪(第4版)《中药学》(钟赣生主编)对文献涉及的中药别名、异名进行规范,如“仙灵脾”规范为“淫羊藿”等。对多种药物合写者拆解,如“青陈皮”规范为“青皮”“陈皮”。对于药物产地以及药物炮制前后若药效无明显差异者则仅保留原名,如“淮山药”“怀山药”规范为“山药”,“法半夏”“制半夏”规范为半夏等。

1.4 数据分析 利用SPSS 23.0统计软件对所纳入文献包含的中药和方剂进行统计分析。对所有中药和方剂进行频数分析,对其中高频药物(≥10次)进行聚类分析,探究HT的中医中药临床用药规律。

2 结果

2.1 文献筛选结果 依据上述检索式,各大数据库共检索文献767篇,其CNKI 443篇、CSPD 102篇、CCD 45篇、CBM 127篇、Pubmed 50篇,利用NoteExpress文献管理软件查重比对,并通过阅读文献题目、摘要以及原文内容进行人工筛选,剔除符合排除标准的文献,最终共纳入有效文献129篇,其中CNKI 108篇,CSPD 5篇,CBM 16篇,共涉及方剂123首(其中自拟方77首),涉及中药144味,总频数1 395次。

2.2 药物频数统计分析 以新世纪(第4版)《中药学》(钟赣生主编)为主要参考,剔除本书中未记载的药物,如八月札、肿节风、石楠藤、婆婆针、桑胡、文竹、水红花子等药物,共11味,总频数42次。得到最终统计为133味中药,总频次1 353次。

利用SPSS 23.0统计软件进行频次统计,得出其中高频药物(频次≥10次)为38味,累计频次1 090次,总贡献率为80.6%。使用频率最高的前6味中药分别为夏枯草(93次,6.9%)、黄芪(77次,5.7%)、浙贝母(65次,4.8%)、白术(6次1,4.5%)、茯苓(57次,4.2%)、柴胡(52次,3.8%)。见表1。

表1 高频药物情况(≥10次)

2.3 方剂频次统计分析 所纳入文献中,筛除无原方记载者,余囊括123首中药方,其中77首为各医家及学者自拟经验方,46首为经典方剂,包括阳和汤(7次,5.6%),当归六黄汤(6次,4.9%),右归丸(3次,2.4%),二仙汤(3次,2.4%),此外还有逍遥散、小柴胡汤等。见表2。

表2 经典方剂使用情况(频次≥2次)

2.4 药物类别统计分析 纳入的129篇文献中,共涉及《中药学》中药物16大类,32小类。依据药物累计频次统计分析得出,本病补虚药使用最多,共涉及36味中药,累计频次510次,其中又以补气药和补阳药涉及药物种类及频率更高,分别为补气药12味,累计频次293次,补阳药13味,累计频次78次;其次为清热药,出现药味24次,累计频次265次,其中又以清热泻火药总累计频次最高(293次,21.7%),而清热解毒药药味最多(12味)。此外化痰止咳平喘药、活血化瘀药累计频次也较高,分别为118次、113次。见表3～4。

表3 药类频次情况

表4 药物使用情况

2.5 药味性味归经统计分析 文献所涉及的133味中药中,从其所属性味的统计结果看,性温者占首要地位,共52味,占总频次的40%,其中性微温者11味;其次为性寒者,为47味(35.3%),其中微寒16味;性味平者26味;性凉者4味;性热者4味,其中大热2味。其次,药味的分布情况为:苦味药68味(微苦者9味);甘味药57味(微甘者1味);辛味药54味(微辛者1味);咸味药20味;酸味药9味;涩味药4味;淡味药4味。归经分布情况为:肝经75味;脾经53味;肾经52味;肺经55味;心经32味;胃经32味;胆经11味;大肠经8味;膀胱经8味;小肠经3味;三焦经3味。

2.6 高频药物聚类分析 得到8对高频药对组合,以及高频聚类方4组。见表5～6。

表5 高频聚类药对情况

表6 高频聚类方情况

3 讨论

3.1 药物频次 在本研究所纳入的129篇文献中,共涉及144味中药,药味相对较多,说明本病的临床用药较为广泛,且各临床证型的用药可能存在较明显差异。通过药物频次统计分析发现,其高频药物相对较为集中,总以疏肝散结、温补脾肾为主要原则。频率最高的前5位药物分别为夏枯草、黄芪、浙贝母、白术、茯苓。其中,夏枯草的贡献率达6.9%,其药性辛、苦、寒,归肝、胆经,初载于《神农本草经》,“味苦,辛、寒,主寒热瘰疬鼠瘘头创,破癥散瘿结气,脚肿湿痹轻身。一名夕句,一名乃东。生川谷”。具有清肝泻火、散结消肿、明目之功效,可治疗目赤肿痛、头痛眩晕、乳痈、乳癖、瘿瘤、瘰疬等[5]。其现代药理研究表明,夏枯草主要有效成分为三萜类,其中齐墩果酸和熊果酸具有调节自身免疫以及抗氧化作用,其次,夏枯草多糖可以通过增加巨噬细胞和脾细胞的活性,调节机体免疫[6]。此外,夏枯草还具有消炎、抗病毒活性,抗炎、调节免疫,以及抗癌、降糖、降压、降血脂等多种药理作用[7]。浙贝母为清热化痰、散结消痈良药,除此之外,还有抗炎抗菌、抗肿瘤的药物作用[8],与夏枯草配伍时,可增强其软坚散结作用,为临床治疗瘿瘤常用配伍组合。

黄芪性微温,为补气之佳品,临床上多用于气虚衰弱者,HT在发展过程中,因病情迁延日久,耗阴伤气,致脾肾亏虚,治宜益气养阴、温补脾肾[7],黄芪当为组方首选。其次,现代药理学研究显示,黄芪多糖可增加淋巴细胞的活性及白细胞的数量,有效增强人体免疫,提高人体能量代谢[9]。其另一重要成分黄酮类化合物可与自由基竞争性结合,从而发挥抗氧化作用[10],参与人体免疫,提高机体自身免疫能力。

茯苓利水渗湿,宁心健脾,《神农本草经》中称之为治疗“心脾不足、水饮四泛”要药[11]。HT后期多因情志不舒,痰凝于颈前,治应温阳健脾,消痰散结。研究表明,茯苓具有抗炎、调节免疫抗氧化等作用,其中茯苓多糖主要通过参与肠道黏膜免疫系统以及清除自由基,达到调节机体免疫和抗氧化作用,从而在一定程度上影响机体免疫功能[12]。《医宗必读》认为,“脾为生痰之源,治痰不理脾胃,非其治也”,认为痰凝者当从脾论治。而茯苓与白术配伍时,可增强茯苓健脾祛湿化痰之功[13],脾健则痰祛,具有良好治疗效果。

3.2 方剂 在文献中涉及77首医家自拟方中,总以疏肝理气解郁,化痰散结消瘿为治则,用药规律与总频次统计分析结果一致,主要以理气药、补气药、清热药等为药物组成。

在46首经典方剂中,阳和汤使用频率最高,用于HT后期,脾肾亏虚、阳虚寒凝者,也可兼见肝郁气滞痰凝等证[14]。“寒者温之、虚者补之”,在本病后期久病耗损阳气,加之痰瘀、血凝等发病因素,致使阳虚寒凝,因而遵循中医中药辨证论治原则,以扶正为本,阳和汤重用熟地黄为君,滋阴填精,鹿角胶温肾助阳,合用肉桂、干姜等药共奏温补之效,在实际临床辨证用药中,疗效显著[15]。其次,当归六黄汤使用频率也较高,为金元四大家之一李杲所创名方,首载于《兰室秘藏》。《丹溪心法·盗汗》中赞其“东垣有方,用当归六黄汤……治汗之神剂”[16]。HT早期甲亢期多为阴虚火旺证,临床治疗时在西药抗甲状腺药物基础上加用当归六黄汤加减,可提高疗效且降低不良反应的发生率[4]。有研究表明,当归六黄汤可恢复HT患者Th1和Th2间维持的免疫平衡状态,从而调节免疫状态,达到治疗目的[17]。

除此之外,在HT发展后期多辨证为脾肾阳虚型,即甲减期或亚临床甲减期患者,文献中各医家除阳和汤外还喜用右归丸及二仙汤加减,而肝郁脾虚型HT患者,擅疏肝解郁的逍遥散、小柴胡汤等使用频率较高。张介宾认为肾为“命门为元气之根,为水火之宅”“五脏之阳气非此不能发”,即肾为阳气之本,可温煦周身,右归丸以熟地黄、山药、山茱萸为重,符合HT脾肾阳虚证滋阴补肾助阳的治疗原则[18]。二仙汤为张伯讷教授所拟经方,功为温补脾肾,填精养血[19],与右归丸比较,二仙汤初拟为治疗更年期综合征,更重调摄冲任,用于治疗HT时,以理气调肝为治标,补肾助阳为本,效果较显著[20]。而逍遥散、小柴胡汤总以疏肝理气为原则,临证加减,标本兼治,在HT各期,特别是肝气瘀滞者,临床效果显著。此外,文献报道中,本病的临床治疗还用到黄芪建中汤、六君子汤、生脉散等经典方剂,总体治则不除外疏肝解郁、温补脾肾,与HT的中医临床辨证分型相符。

3.3 药类 在药物类别的整理统计分析中,补虚药贡献率最高,其中,补气药使用频率最高,其余类补虚药,使用率高低依次为补阳药、补血药、补阴药。除补虚药外,清热药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药、理气药使用频率也很高。关于HT的发病,中医认为,“夫瘿瘤者,多由喜怒不节,忧思过度而成斯疾焉”,即主要责之于情志不畅,肝气瘀滞于内,久郁化火,灼津成痰,痰气阻滞,凝于颈前,继而发为本病[21],治之应疏肝理气、清热散结,随疾病缓慢进展,耗阴伤气,阴损及阳,至疾病后期多辨证为脾肾阳虚,以肾阳虚症多见,治宜温肾助阳,益气养阴[22]。即本病前期多用疏肝理气、清热化痰中药,而后期病情迁延,在肝郁痰凝的基本病机基础上,多加用补虚药,重在温补脾肾以治本[23]。在药类分布规律中,除中医辨证基础外,现代药理学研究表明,中药学教材中提及的97味清热解毒类药物中,57味中药已有文献报道有抗菌作用,且中药抑菌谱较抗生素更为广泛,耐药性发生率更低,具有良好研究及应用前景[24-25]。其次,现代研究表明,补益类、清热解毒类、化痰散结类中药均可通过激活人体免疫系统,达到调节人体免疫以及抗肿瘤的药物作用[26],常见代表性药物包括黄芪、白花蛇舌草、丹参、天南星、瓜蒌等。

3.4 性味归经 在对全部药物的性味归经统计中发现,本病温药使用频率最高,其中又以黄芪、白术、当归、川芎等药贡献率最高。从中医病因病机看,HT的发病以肝郁痰凝为根本,贯穿疾病进展全过程,《黄帝内经·素问·逆调论》认为“肾者水脏,主津液”,津液分布与肺、脾、肾三脏密切相关,正如《金贵要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》言:“病痰饮者,当以温药和之。”[27]治痰应择温补之品,根据其本虚部位,具体选用温补之药,温煦阳气,水饮得温而行,痰饮自祛。李杲善用甘温者补中益气,温中健脾[28]。性寒者使用频率也很高,寒者重在清热,多用于HT早期肝郁痰凝实证为主者,用以清热化痰,散结消肿。辛味药辛开苦降,既通又补,兼以理气补气,调畅气机,使肝气得疏,温化寒痰水饮,与本病基本病机相符[29]。

3.5 聚类 通过对频次大于等于10次的高频中药进行聚类分析,得到的8对高频药对中,功效以疏肝散结、补气健脾为主,兼清热化痰、补益肝肾、温阳利水。因而可以认为,HT的总体中医病机应为情志不舒,肝郁气滞,脾失健运,痰湿内生,郁而化热,或日久脾肾亏虚,运化无力,阳气虚衰。这与《济生方·瘿瘤论治》中本病“多由喜怒不节,忧思过度,而成斯疾焉”相一致[30]。故本病治则应为疏肝解郁,化痰散结,病久者应补益肝肾。各医家在临床治疗本病时基本遵循本治疗原则,如林兰教授将本病分为肝郁脾虚型和脾肾阳虚型,治疗上以参苓白术散合四逆散加减以疏肝理气,健脾化痰,通络消瘿治疗肝郁脾虚证;八味肾气丸合二仙汤加减以温补脾肾治疗脾肾阳虚证[31]。许芝银教授结合多年临床治疗经验,将本病分为3个证型:一为肝郁蕴热型,治应疏肝理气、佐以活血,方用丹栀逍遥散合柴胡疏肝散加减;二为痰瘀互结型,宜破瘀化痰,方用逍遥散合二陈汤;三为脾肾阳虚型,宜益气温阳,方用阳和汤[32]。张兰教授根据病程不同,认为本病在临床上主要分为3个证型,即肝气郁结型,宜疏肝理气、清热泻火,方选柴胡疏肝散加减;肝郁脾虚型,宜疏肝健脾、理气化痰、软坚散结,方选逍遥散加减;脾肾阳虚型,宜温补脾肾、化痰软坚散结,方选真武汤或实脾饮加减[33]。

本病早期临床辨证多为肝郁气滞痰凝,辨证组方时夏枯草、浙贝母使用频率最高,夏枯草清肝泄火、散结消肿,药理学研究表明,其可明显降低本病患者Th17细胞水平及血清自身抗体滴度,改善甲状腺功能[34],配合玄参、牡蛎,重在清泻肝火、化痰散结,临床疗效显著[35]。基于本病肝郁气滞的基本病机,及郁常兼痰、气、血等共同致病的特点,临床用药时疏肝理气药物的频率也很高,如柴胡、香附、芍药,辅以半夏、陈皮、瓜蒌、丹参等药物[36],多方辨证论治,兼治诸证,疗效更加显著。其次,肝郁气滞痰凝日久,病情迁延,病位由肝传变入脾肾,脾虚运化无力,肾虚精髓空虚,脾肾阳虚诸证可见[37]。“肾为先天之本,脾为后天之本”,故温肾助阳、补脾益气为本病后期根本治则,王旭教授对此提出“益火补土法”,采用温养命门之火以补益脾土的治法,常用方剂为右归丸、二仙汤以及阳和汤等[38]。临床组方用药时,应注重补益脾肾,兼以理气化痰散结,常用中药为黄芪、党参、茯苓等健脾益气,山药、山茱萸、熟地黄等补肾填精[39]。

同时,由于本病并无中医相关记载,现代医家在治疗本病时多依据理论及经验自拟方剂,或以经典方为基础加减药味。统计分析可见,自拟方(77首)占全部方剂(123首)的62.6%,因而对全部药物进行聚类分析所得高频药味以及8对高频药对与高频经典方剂并不完全吻合,侧面说明现代医家在治疗本病时,已形成一套较为完善的临床用药体系,使得聚类分析结果更具临床意义,这正是目前中医药对本病治疗的经验及研究成果。

4 结论

通过大量文献的数据统计分析得知,结合西医学本病的疾病特点,HT的发展过程可分为不同证型和分期,总体为以肝郁气滞证为主,兼有痰凝、血瘀等证,日久阳气虚衰,伤及脾肾,为脾肾阳虚证。各分期及证型临床用药各有原则,但总治法均为疏肝解郁散结,或兼以理气化痰,或兼以活血化瘀,或兼以温阳利水、补益脾肾。中药使用以补益药频率最高,补气药如黄芪、党参等尤甚,其次为清热药、化痰药、活血药、理气药等。药物性味中,性温者使用频率最高;苦味药使用最多,味甘者及味辛者次之;归肝经的药物最多,这与本病起于情志不舒所致肝郁的基本病机相一致。

本研究通过运用聚类分析等多种统计学方法,讨论分析了文献中关于中药复方用于治疗HT的临床用药规律,进而运用数据分析得出相应聚类药对组合及复方组合,为HT的中医药诊疗提供经验及依据。

利益冲突声明:无。