滋水清肝饮联合莉芙敏治疗阴虚肝旺型绝经综合征的临床研究

李 燕 胡佩玲 郑树霞

(1 山西省中医院,太原,030012; 2 山西中医药大学,太原,030000)

绝经综合征(Menopause Syndrome,MS)指妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状,最明显变化是卵巢功能衰退,随后出现下丘脑-垂体功能退化,临床表现为月经紊乱并伴有潮热、心悸、失眠、头痛、焦虑抑郁等神经或精神症状,潮热症状每日可发作数次至十余次,严重影响日常生活及睡眠,高发阶段在绝经前和绝经后5年左右[1]。中医学中无此病名,但古代书籍“百合病”“脏燥”“年老血崩”等章节中有该病相关论述,根据临床症候群称之为“绝经前后诸证”。在古人认识基础上,现代中医学者进行总结归纳,认为本病发生之本是肾虚,《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)及《中医妇科学》相关内容中描述阴虚肝旺证、肾阴虚证、心肾不交证、肾阳虚证及肾阴阳俱虚证为主要证型[2-3],其中阴虚肝旺证最为常见。莉芙敏是从北美黑升麻根茎中提取的一种植物药,不含雌激素,是美国妇产科医学会推荐用药[4-5]。本研究拟定了滋水清肝饮配合莉芙敏与单独服用莉芙敏治疗阴虚肝旺型MS,对比2组治疗效果,为阴虚肝旺型MS患者临床治疗提供更有效、更安全的方法,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年1月在山西省中医院就诊的阴虚肝旺型绝经综合征患者90例作为研究对象,按照随机数字表法随机分为对照组和观察组,每组45例。对照组年龄45～54岁之间,平均年龄(50.21±2.38)岁;病程1个月至3年,平均病程(16.52±5.30)个月。观察组年龄46～55岁之间,平均年龄(50.86±2.06)岁;病程半个月至3年多不等,平均病程(17.14±5.12)个月。一般资料经统计学分析,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过(伦理审批号:SZYLY2019KY-0705)。

1.2 诊断标准 临床表现及实验室检查结果符合MS西医诊断标准者[1];主症、次症及舌脉符合中医阴虚肝旺型MS诊断标准者[2]。

1.3 纳入标准 1)符合以上诊断标准者;2)年龄在45～55岁之间,处于围绝经期者;3)Kupperman绝经指数(Kupperman Menopausal Index,KMI)总积分≥15分者。

1.4 排除标准 1)近3个月内因本病或其他疾病有药物服用史者;2)已纳入其他临床研究受试者;3)对实验药物成分过敏者;4)双侧卵巢囊肿、卵巢早衰、卵巢已切除者;5)肝肾功能异常者及合并有心血管、血液系统疾病、其他妇科疾病或精神病者;6)有明显的兼杂症或并发症者。

1.5 脱落与剔除标准 1)依从性差者;2)研究期间出现其他疾病者;3)出现严重不良反应不宜继续受试者;4)因自身原因退出试验者。治疗中对照组有3例因依从性差脱落,观察组中有1例因自身原因退出试验,1例因依从性差脱落,其余患者均顺利完成研究。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 对照组给予莉芙敏片(夏菩天然药物制药公司,德国,注册证号Z20130001)0.28 g/次,早晚各1次用水吞服,连续服用12周。

1.6.2 观察组 观察组给予滋水清肝饮联合莉芙敏治疗,莉芙敏服用方法与对照组相同。滋水清肝饮方药组成:熟地黄10 g、山栀子10 g、山药10 g、山茱萸10 g、当归10 g、白芍12 g、牡丹皮10 g、茯苓10 g、泽泻10 g、柴胡6 g、酸枣仁10 g。所有中药颗粒剂由我院中药免煎颗粒药房提供,每日1剂,300 mL开水冲化后搅拌均匀,密封3 min后平均分为2份,早晚饭后半小时温热服用1次。4周为1个疗程,连续治疗3个疗程。

1.7 观察指标 1)KMI指数总分:在入组时、治疗4周、8周、12周时根据症状填写改良版KMI量表,该量表中包含11项症状,单项症状评分=指数×症状程度。潮热汗出指数为4,感觉异常、失眠及焦虑指数均为2,忧郁、头晕、疲乏无力、肌肉关节痛、头痛、心悸及皮肤蚁走感指数均为1。单项症状发病从无、偶发、持续到影响生活分别为0、1、2、3分。将所有单项症状评分相加为KMI总分,总分在0～51分,分值越高,病情越严重。2)绝经期生命质量:在入组时、治疗4周、8周、12周时使用MENQOL中文版评价绝经期妇女生命质量[6-7],该量表由杨洪艳翻译,测试后具有较好的信效度,能有效评价我国绝经期妇女生命质量,包含血管舒缩(3个症状)、心理(7个症状)、生理(16个症状)及性生活(3个症状)4个维度29个症状,每个症状严重程度分为0～6共7个等级,分别为0～6分,每个维度独立计分。3)实验室指标:所有患者分别在入组时、治疗4周、8周、12周时晨起8～10时空腹抽取肘静脉血送检,使用磁微粒化学发光法检测,项目包括血清促卵泡素(Follicle Stimulating Hormone,FSH)及雌二醇(Estrogen,E2),5-羟色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)采用酶联免疫吸附试验法测定。4)安全性指标:所有患者定期行血尿便常规、肝肾功能、心电图检查,并评估不良反应,如胃肠道反应、肝区疼痛、乳房胀痛、腹痛、阴道出血、头痛、体质量增加等。

1.8 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中治疗月经失调疗效拟定疗效标准,疗效指数计算公式采用尼莫地平法,疗效指数=(治疗前中医证候总积分-治疗后中医证候总积分)/治疗前中医证候总积分×100%。各主症与次症积分相加的总分为中医证候积分,舌苔、脉象不计入评分。主症:月经紊乱从无、偶尔、经常到持续发生,烘热汗出从无、<3次/d、3～9次/d到>10次/d,积分分别为0分、2分、4分、6分。次症:失眠、心烦易怒、情志异常、头痛头晕、两目干涩、胸闷胁痛发生频率从无、偶尔、经常到持续发生积分分别为0分、1分、2分、3分。中医证候疗效判定:痊愈为症状消失,疗效指数≥90%;显效为症状明显好转,疗效指数在75%～90%之间;有效为症状有所好转,疗效指数在30%～75%之间;无效为症状无改善或加重,疗效指数<30%。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。治疗12周后判定疗效。

2 结果

2.1 2组患者治疗12周后中医证候疗效比较 治疗12周后,对照组总有效率为78.57%,观察组为95.35%,2组总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗12周后中医证候疗效比较[例(%)]

2.2 2组患者治疗前后KMI积分比较 治疗前,2组患者KMI积分比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗第4周、8周及12周时,观察组KMI积分低于对照组,2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。经重复测量方差分析组别×时点交互效应显著(P<0.05),表明2组患者KMI积分随着时点变化趋势不一致。见表2,图1。

表2 治疗前后KMI积分比较分)

图1 2组患者治疗前后KMI积分变化趋势

2.3 2组患者治疗前后MENQOL评分比较 治疗前,2组患者MENQOL量表各维度积分比较,差异无统计学意义(P>0.05);在治疗第4周、8周及12周时,观察组血管舒缩维度积分低于对照组(P<0.05);治疗12周时,观察组心理维度积分低于对照组(P<0.05);治疗8周及12周时,观察组生理及性生活维度积分低于对照组(均P<0.05)。经重复测量方差分析4个维度组别×时点交互效应显著(P<0.05),表明2组患者MENQOL量表各维度积分随着时点变化趋势不一致。见表2,图2。

表2 2组患者治疗前后MENQOL评分比较分)

图2 2组患者治疗前后MENQOL量表各维度积分变化趋势

2.4 2组患者治疗前后血清FSH及E2比较 2组患者在入组时、治疗4周、8周及12周时血清FSH及E2间比较差异无统计学意义(P>0.05)。经重复测量方差分析时点效应差异无统计学意义(P>0.05),说明当不考虑组别时,所有患者血清FSH及E2不会随着时点变化而变化;组别×时点交互效应差异无统计学意义(P>0.05),说明2组患者血清FSH及E2随着时点变化趋势一致。见表3,图3。

表3 2组患者治疗前后血清FSH及E2比较

图3 2组患者治疗前后血清FSH及E2变化趋势

2.5 2组患者治疗前后血清5-HT比较 治疗前2组患者血清5-HT间比较差异无统计学意义(P>0.05),在治疗4周、8周及12周时观察组血清5-HT均高于对照组(均P<0.05)。经重复测量方差分析血清5-HT组别×时点交互效应显著(P<0.05),表明2组患者血清5-HT水平随着时点变化趋势不一致。见表4,图4。

表4 2组患者治疗前后血清5-HT比较

图4 2组患者治疗前后血清5-HT变化趋势

2.6 2组患者不良反应和安全性指标比较 治疗过程中所有患者血尿便常规、肝肾功能、心电图指标均在正常范围内。对照组有2例出现胃肠道反应,1例出现乳房胀痛;观察组1例出现腹痛,未做特殊处理均好转,2组不良反应比较,差异无统计学意义(χ2=0.288,P=0.592)。

3 讨论

MS好发年龄为45～55岁女性,随着生活节奏和压力的改变,MS发病率有上升趋势,且呈现年轻化[8]。围绝经期卵巢功能衰退,性激素水平下降造成自主神经功能紊乱,引起一系列躯体及精神心理症状。我国约三分之一围绝经期女性因为MS严重影响正常生活、工作及家庭关系,因此需高度重视MS的防治工作。目前,西医治疗目标为缓解近期症状,主要治疗方法为激素补充治疗,临床研究证实激素补充疗法对于MS患者具有较好疗效,但对肝脏有一定损害,长期使用会出现突破性出血、心血管疾病、血栓性疾病及潜在肿瘤风险,治疗中需反复评估获益和风险,由于潜在风险及停药反应人们感到畏惧,在我国尚未被广泛接受。

本项目针对MS主要证型及病因病机,采用立法组方滋水清肝饮配合莉芙敏治疗阴虚肝旺型MS,与单独服用莉芙敏进行比较,为寻找治疗此证型最佳方案提供参考依据。夏桂成教授认为该病本质为肾阴亏虚,癸水不足,病发在心肝火旺、心神不宁,治在滋肾清心,疏导安神。我院学者在夏教授经验方基础上,根据常年临床经验总结出治疗阴虚肝旺型MS的经验方滋水清肝饮,该方出自《医宗己任编》,由六味地黄丸合丹栀逍遥散加减而成,方中熟地黄滋水养阴,山栀子清肝解郁,二药配合,共奏滋水清肝之功,为君;山茱萸、山药养肝益脾;当归、白芍养血柔肝,四药助熟地黄增强滋阴补肾之功,为臣;牡丹皮、泽泻清泄肝肾之火,辅山栀子清肝泄热。其中,泽泻泄肾浊为熟地黄补肾之助,并可使熟地黄补而不滞,牡丹皮尚可制山茱萸之温涩;酸枣仁甘酸性平,入心肝二经,既能养肝血,又可安心神;茯苓淡渗,既助山药补脾滋肾,又协助酸枣仁宁心安神;柴胡疏肝以条达肝气,通畅经络,以上为佐使。全方滋水清肝,使肾水得滋,肝热得清,经络得以通畅,诸症得除。莉芙敏通过发挥雌激素样作用缓解患者症状,二者合用后总有效率提高,治疗12周后观察组中医证候疗效总有效率为95.35%,明显高于对照组的78.57%,组间比较有统计学意义(P<0.05),说明在治疗阴虚肝旺型MS时联合用药治疗效果优于单独服用莉芙敏,能明显减轻阴虚肝旺型MS患者症状。

现代药理学研究表明,地黄的有效成分为地黄多糖,付昊等[9]通过基础实验证实熟地黄多糖具有抑制自由基产生起到抗氧化、抗衰老作用。山栀子有效成分为环烯醚萜类和西红花苷类,栀子苷为主要活性成分,具有抗炎镇痛、保肝、抗氧化功效[10-11]。山药主要化学成分为山药多糖、氨基酸、微量元素及尿囊素等,山药多糖具有清除自由基、抗氧化,促进胃排空,增强小肠吸收,保护免疫器官,延缓衰老等作用[12]。尿囊素具有滋润皮肤,增加皮肤弹性,缓解皮肤干燥功效。山茱萸含有多种有效成分,对机体免疫、循环、神经及泌尿系统均有作用,其中,主要药效成分为环烯醚萜及其苷、三萜及多糖类,主要药理作用为抗肿瘤、抗氧化、保护心肌、保护肝脏、调节骨代谢、抗衰老等[13]。山茱萸环烯醚萜苷能改善血管性痴呆大鼠学习记忆能力[14]。熊果酸属于三萜类化合物,具有清除自由基,抗皮肤衰老和减少肝细胞损伤的作用[15]。当归主要成分为挥发油、有机酸类、香豆素类等,具有抗肿瘤、镇痛、调节免疫、抗抑郁等功效[16]。白芍的主要化学成分有单萜及其糖苷类、三萜类、黄酮类等,研究表明,白芍具有抗炎、保肝、镇痛等药理作用[17]。牡丹皮中具有生物活性的主要成分为酚及酚苷类、单萜苷类、黄酮类等,具有抗心律失常、抗炎镇痛、抗血栓、免疫调节等作用[18]。芍药苷属于单萜类糖苷化合物,是芍药和牡丹的主要有效成分,具有抗抑郁作用[19]。茯苓主要成分为三萜类、多糖类,具有抗炎、保肝、增强免疫功能、镇静、镇吐作用[20]。泽泻主要化学成分为三萜及倍半萜,主要药理活性为保肝、抗炎、抗氧化损伤等[21]。柴胡主要化学成分为柴胡皂苷、挥发油、多糖等,主要药理作用为免疫调节、抗抑郁、保肝、抗炎等[22]。酸枣仁主要化学成分为酸枣仁油、总黄酮类、多酮类、三萜类及皂苷类,具有镇静催眠作用[23-24]。所有方药合用具有调节免疫功能、抗氧化、抗衰老、镇静催眠、抗抑郁、抗炎镇痛、调节胃肠功能等作用,从而改善阴虚肝旺型MS临床症状。

从KMI积分上来看,在治疗4周、8周及12周时,观察组患者积分均低于对照组(均P<0.05),重复测量分析交互反应显著,表明联合用药时,患者KMI积分下降趋势更为明显,更有利于其病情改善。从治疗前后绝经期生命质量量表来看,在治疗4周时,观察组血管舒缩维度积分低于对照组,治疗8周时,血管舒缩、生理及性生活维度积分低于对照组,治疗12周时,4个维度积分均低于对照组,经重复测量方差分析4个维度交互效应显著(P<0.05),结果表明,联合用药对于改善MS患者生命质量更有优势。治疗过程中2组患者血清FSH及E2水平相当(均P>0.05),经重复测量方差分析时点效应、交互效应差异均无统计学意义(均P>0.05),表明无论单独服用莉芙敏还是联合滋水清肝饮均不足以影响血清FSH及E2的表达水平,因此适用于有激素补充治疗禁忌证的患者,如乳腺癌、性激素依赖性恶性肿瘤、动脉血栓栓塞性疾病等。在治疗4周、8周及12周时观察组血清5-HT均高于对照组(均P<0.05)。经重复测量方差分析血清5-HT组别×时点交互效应显著(P<0.05),表明联合用药更有利于提高血清5-HT表达水平,从而有效缓解抑郁症状。在治疗期间2组患者不良反应发生率相当(P>0.05),未做特殊处理均好转,未出现过敏反应,不良反应少,安全性值得信任。本研究不足之处为对比指标多为症状分析,避免不了主观因素的影响,在今后立项中寻求更多的客观治疗进一步分析滋水清肝饮的临床价值。

综上所述,滋水清肝饮联合莉芙敏能更好地改善阴虚肝旺型MS患者临床症状,提高该类患者绝经期生命质量,不影响患者激素水平,且不良反应轻微,优于单独服用莉芙敏。

利益冲突声明:无。