投杯汤治疗支气管哮喘疗效及对患者气道重塑和气道炎症的影响

王 伟,马丽华,鞠 上

(1.中国中医科学院广安门医院南区,北京 102600;2.北京中医药大学东直门医院,北京 100061)

支气管哮喘是一种以肥大细胞、嗜酸性粒细胞浸润、T-辅助细胞激活、慢性气道炎症以及可逆性气道重塑为主要临床特征的疾病[1]。哮喘急性发作时患者可于短时间内出现呼吸困难、气道痉挛甚至窒息,部分患者甚至出现心力衰竭[2-3]。糖皮质激素(Inhaled corticosteroid,ICS)/长效β2受体激动剂(LABA)是当前中重度哮喘患者首选控制药物,对哮喘患者肺功能改善、抑制炎症反应、症状控制等均具有明显作用[4-5]。近年联合使用ICS/LABA已成为哮喘主要治疗手段,沙美特罗替卡松粉由以上二者复合而成,吸入后可直接作用病变部位[6],但因哮喘具有反复发作特点,其病死率以及急诊住院率未见明显改善。因此,探索哮喘根治性疗法依然是重大难题。中医认为外邪所致机体痰饮留滞是哮喘主要诱因,其病机以脾肺为核心[7]。脾为哮病之标脏,肺哮病之本脏,治疗上常以宣通肺气、脾气营卫调和为主[8]。投杯汤是我科多年临床验方,本方由麻黄、杏仁、紫菀、款冬花、桂枝、生姜、甘草等多味中药材组成,具有止咳平喘、化痰平咳、补中益气之功效。气道重塑是一种受炎症影响的复杂现象,也是哮喘反复发作病情进展的必然结果。同时患者因气道炎症反应,使气道阻力增加,进一步诱发更为严重的支气管哮喘[5]。因此,对气道重塑、气道炎症进行监测可有效控制支气管哮喘症状,控制病情进展。故本研究通过观察投杯汤联合美特罗替卡松粉吸入剂治疗脾肺两虚型哮喘的效果及对气道重塑和气道炎症的影响,以期为哮喘的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年1月中国中医科学院广安门医院南区收治的180例支气管哮喘患者,随机分为研究组和对照组,各90例。研究组男52例,女38例;平均年龄(47.28±2.74)岁;平均病程(3.64±0.6)年;病情轻度53例,中度37例。对照组男49例,女41例;平均年龄(48.55±3.90)岁;平均病程(3.51±0.8)年;病情轻度49例,中度41例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。患者及家属对本研究知情同意,本研究经中国中医科学院广安门医院南区医院伦理委员会批准。西医诊断标准参照《支气管哮喘防治指南(2016版)》制订[9]。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[10]肺脾气虚证辨证标准,主症包括纳呆、困倦疲乏、易感冒、便溏、喘息、胸闷气短;次症包括胃脘痞满、面色无华、脉细、自汗、舌体胖大、舌淡苔薄白。病例纳入标准:①符合上述诊断标准;②年龄18～65岁;③病程<6年;④2周内未使用抗过敏、β2受体激动剂、糖皮质激素等药物。排除标准:①急性发作期哮喘;②合并哮喘以外的原发性肺部疾病者;③合并心血管、肝肾严重疾病者;④合并免疫系统疾病者;⑤依从性较差者;⑥合并恶性肿瘤者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:予水电解质平衡调节、吸氧、祛痰等对症支持治疗,同时予沙美特罗替卡松粉吸入剂(国药准字H20150324)治疗,1吸/次,1次/d。连续治疗3个月。

1.2.2 研究组:在对照组基础上予投杯汤治疗。投杯汤组成:麻黄、杏仁、紫菀、款冬花、半夏、桂枝各9 g,细辛、生姜各6 g,甘草3 g。上药加水煎至300 ml,分早晚温服,150 ml/次。连续治疗3个月。

1.3 观察指标 肺功能指标:通过捷斯特肺功能仪对用力呼气肺活量(Forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和最大呼气峰流速(Peak expiratory flow,PEF)、最大呼气中期流速(Maximum middle expiratory flow rate,MMF)进行检测。哮喘控制水平:采用哮喘控制测试表(Asthma Control Test,ACT)评分对哮喘控制水平进行评估,25分为完全控制,20～24分为良好控制,<20分为未控制。气道重塑情况:通过放射免疫分析法检测哮喘相关因子人基质金属蛋白酶组织抑制因子1(Human tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP-1)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。通过CT监测治疗前后管壁面积(Wall area,WA)和管腔面积(Luminal area,LA)。中医症候积分:于治疗前后对中医症候严重程度进行量化评分,主要包括咳嗽、喘息、哮鸣音、咳痰4项,评分越高症状越重。气道炎症:通过全自动细胞分析仪检测外周血嗜酸性粒细胞(Eosinophil count,EOS)计数,应用ELISA法检测血清白介素-6(Interleukin,IL-6)、白介素-8(Interleukin,IL-8)、免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)水平。不良反应情况:包括心悸、头晕、头痛、恶心、嗜睡等。随访:分别于治疗后6、12个月对两组患者进行随访,比较两组患者ACT评分、复发例数和发作次数。

1.4 疗效标准 根据《支气管哮喘防治指南》[11]评估临床疗效。临床控制:偶有发作缓解,无须用药或症状完全消失,且FEV1值增加35%以上;显效:症状明显减轻,FEV1增加25%～35%;好转:症状缓解,FEV1值增加15%～24%;无效:FEV1或者症状无改善,甚至加重。总有效率=(临床控制+显效+好转)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 本研究以SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料以[例(%)]表示,比较采用卡方检验;计量资料以均数±标准差表示,采用t检验;P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。研究组总有效率为95.56%,对照组总有效率为83.33%,研究组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后肺功能指标比较 见表2。治疗前两组肺功能指标FVC、FEV1、PEF、MMF比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组肺功能指标FVC、FEV1、PEF、MMF升高,且研究组高于对照组(均P<0.05)。

表2 两组治疗前后肺功能指标比较

2.3 两组治疗前后中医症候积分、ACT评分比较 见表3。治疗前,两组咳嗽、喘息、哮鸣音、咳痰中医症候积分和ACT评分比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组咳嗽、喘息、哮鸣音、咳痰中医症候积分降低,ACT评分升高(均P<0.05);治疗后研究组上述中医症候积分低于对照组,ACT评分高于对照组(均P<0.05)。

表3 两组治疗前后中医症候积分、ACT评分比较(分)

2.4 两组治疗前后气道重塑指标比较 见表4。治疗前,两组气道重塑指标TIMP-1、VEGF、LA、WA比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组TIMP-1、VEGF、WA降低,LA升高(均P<0.05);治疗后研究组TIMP-1、VEGF、WA低于对照组,LA高于对照组(均P<0.05)。

表4 两组治疗前后气道重塑指标比较

2.5 两组治疗前后气道炎症因子水平比较 见表5。治疗前两组气道炎症因子IL-6、IL-8、IgE、EOS水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组IL-6、IL-8、IgE、EOS水平降低,且研究组低于对照组(均P<0.05)。

表5 两组治疗前后气道炎症因子水平比较

2.6 两组不良反应发生情况比较 见表6。研究组不良反应总发生率为10.00%,对照组不良反应总发生率为13.33%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

2.7 两组随访情况比较 见表7。治疗后6、12个月,研究组ACT评分高于对照组(均P<0.05);与治疗后6个月比较,两组治疗后12个月ACT评分降低(均P<0.05)。治疗后6、12个月,观察组复发例数少于对照组(P<0.05)。治疗后6个月,研究组发作≤1次和≥2次患者例数低于对照组(均P<0.05),治疗后12个月,研究组发作≥2次患者例数低于对照组(P<0.05)。

表7 两组随访情况比较

3 讨 论

支气管哮喘是由T淋巴细胞介导的变态反应导致的气道炎症性疾病,具有随生活习惯和环境变化而变化的特点,发病率在全球呈逐渐增长趋势[12]。因其未有明确发病机制,现阶段尚无有效根治手段,仅以免疫调节、吸氧、止咳化痰等常规治疗对症缓解患者症状[13]。沙美特罗替卡松粉吸入剂可舒张血管,抑制中性粒细胞的激活,降低气道高反应性,另外也可通过控制炎症基因表达抑制炎症细胞活化以及炎症因子生成,实现较强的抗炎和局部抗过敏作用,可有效预防气道重塑[14]。目前西药治疗支气管哮喘虽可有效抗炎、减轻气道高反应性,但药物作用时间偏短。患者病情反复发作导致机体内大量平滑肌细胞以及细胞外基质被激活,气道内皮组织受损,进而出现气道狭窄,气道高反应性被诱发,引起气道重塑,治疗难度进一步提升,可见探索更为有效的治疗和监测疾病预后的方法尤为重要。

中医学五行学说中脾属土,肺属金,脾肺属母子关系,土生金,肺气充足与否,宣发肃降功能是否正常,与脾运化功能显著相关[15-16]。《黄帝内经》有言:“邪之所凑,其气必虚”,肺病喘促之发病,固然有外邪的因素,但内因还是肺气亏虚,正气不足,虚则补其母,补脾土以生肺金[17]。投杯汤以麻黄、杏仁为君,麻黄以宣肺定喘为主,杏仁以降气止咳为要,二药配伍,一宣一降,宣降合法,肺气通调,止咳平喘益彰,紫菀、款冬花、半夏、细辛、降气化痰止咳为臣药,桂枝、生姜一方面佐臣药化痰降逆止咳,另一方面温中和胃,培土生金,甘草调和诸药为使。诸药合用可标本兼顾,共奏补脾益肺、培土生金之功效。本研究结果显示,投杯汤辅助西药治疗患者总有效率显著高于纯西药治疗患者,且肺功能指标也显著高于单纯西医治疗患者,而中医症候积分低于单纯西医组治疗患者,可见投杯汤与西药沙美特罗替卡松粉吸入剂联合治疗支气管哮喘可有效改善患者哮鸣音、喘息、咳嗽、咳痰的中医症候,提高肺脾两虚型哮喘患者治疗总有效率,恢复肺功能,减轻症状。现代药理学也表明,投杯汤中各味中药可有效实现减轻喘息、缓解咳嗽、促进排痰、抑制感染等作用[18-19]。

由于支气管哮喘易反复发作,且无法根治,导致气道持续炎症状态,气道平滑肌增生而发生重塑。气道重塑可以改变气道结构,并可能逐渐导致固定气道阻塞。对于哮喘患者,固定气流限制具有不可治愈的特征,最终导致不良后果。TIMP-1、VEGF、WA、LA是反映气道情况的重要指标。研究发现,气道上皮细胞损伤后会释放VEGF、MMP-1,促进细胞增殖,导致气道重塑。气道壁面积显著增大,气道管腔面积显著减小是哮喘患者气道的重要表现[20]。本研究发现,研究组TIMP-1、VEGF、WA在治疗后较对照组偏低,LA偏高。表明投杯汤对患者支气管气道重塑进程具有延缓作用,可明显改善患者通气状况。现代药理学研究也表明,麻黄、款冬花、细辛等中药有效成分能够抑制气道重塑和气管平滑肌细胞增殖[21-23]。因此推测投杯汤可能通过抑制气管平滑肌细胞增殖,降低TIMP-1、VEGF水平,缓解气道重塑,减少气道阻力。

气道炎症与支气管哮喘发生发展密切相关,哮喘炎症增加的特征是气道嗜酸性粒细胞增多和辅助性T细胞2细胞因子升高,如IL-6、IL-8等,而IgE对机体Ⅰ型变态反应以及支气管哮喘发生重要物质具有介导作用,嗜碱性粒细胞受体与其结合产生多种炎症介质[24]。有研究发现,抑制IL-6、IL-8表达,可影响气道上皮细胞的自噬和凋亡[25]。本研究结果显示,两组治疗后IL-6、IL-8、IgE、EOS均较治疗前显著降低,且以上炎症相关因子在治疗后显著低于对照组,进一步佐证投杯汤可降低机体炎症水平,这可能与方剂中各味中药的现代药理作用有关,麻黄、杏仁可减轻气道损伤,有效降低炎症反应,紫菀、款冬花有效成分对气管平滑肌痉挛有明显的解痉作用,还能够增强免疫力,降低炎症反应。半夏、细辛可提高机体免疫和新陈代谢功能,同时具有抑菌抗炎镇痛等作用。桂枝、生姜可扩张血管,解热镇痛,抗菌、抗敏、消炎[26]。可见投杯汤中各中药符合现代中药药理学对症治疗的特性,方剂可从整体出发有效降低患者炎症反应,中西医结合对气道炎症反应达到更好的控制效果。

综上所述,投杯汤联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗肺脾两虚型支气管哮喘患者可显著改善肺功能和通气情况,并降低气道炎症。