托吡酯联合丙戊酸钠在小儿癫痫中的应用

戚利那 姚海明 赵宝喜

[摘要] 目的 探討托吡酯联合丙戊酸钠治疗小儿癫痫的临床效果及对血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、中枢神经特异蛋白（protein S100β，S100β蛋白）的影响。方法 回顾性分析2020年5月至2022年5月浙江大学医学院附属第二医院临平院区儿科诊治的80例癫痫患儿，采用单盲法分为对照组和试验组各40例；对照组患儿采用托吡酯治疗，试验组采用托吡酯联合丙戊酸钠治疗，均连续用药12周；比较两组患儿的临床疗效、治疗前后癫痫样放电次数与癫痫发作频率、NSE、S100β蛋白水平及不良反应发生率。结果 治疗后，试验组患儿的临床总有效率高于对照组（Z=2.109，P=0.035）；试验组患儿的癫痫样放电次数与癫痫发作频率低于对照组（P<0.001）；试验组患儿的血清NSE、S100β蛋白水平低于对照组（P<0.001）；两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P=0.499）。结论 托吡酯联合丙戊酸钠治疗小儿癫痫可改善患儿的临床症状与神经损伤状态，安全性好。

[关键词] 小儿癫痫；丙戊酸钠；托吡酯；神经损伤

[中图分类号] R726      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.019

Clinical application of topiramate combined with sodium valproate to treatment pediatric epilepsy

QI Lina， YAO Haiming， ZHAO Baoxi

Department of Pediatrics， Linping District， the Second Affiliated Hospital of Medicine School， Zhejiang University， Hangzhou 311100， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical application of topiramate combined with sodium valproate to treatment pediatric epilepsy and the effect of serum neuron-specificenolase （NSE） and protein S100β. Methods A retrospective study was performed on 80 children with epilepsy treated in the Department of Pediatrics， Linping District， the Second Affiliated Hospital of Medicine School， Zhejiang University from May 2020 to May 2022. According to single-blind method， 80 cases were divided into control group and experimental group， each group with 40 cases. The control group was treated with topiramate， and the experimental group was treated with topiramate combined with sodium valproate for 12 consecutive weeks. The clinical efficacy， epileptic discharge times and seizure frequency， serum NSE and protein S100β levels and adverse rate were compared between two groups before and after treatment. Results After treatment， the total clinical effective rate of experimental group was higher than that of control group （Z=2.109， P=0.035）. The number of epileptic discharges and seizure frequency in experimental group were less than those in control group （P<0.001）. The serum levels of NSE and protein S100β in experimental group were lower than those in control group （P<0.001）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P=0.499）. Conclusion Topiramate combined with sodium valproate in the treatment of pediatric epilepsy can improve the clinical symptoms and neurological damage status of children with epilepsy， and has good safety.

[Key words] Pediatric epilepsy; Sodium valproate; Topiramate; Nerve damage

根据2022年6月28日第十六个“国际癫痫关爱日”的调查数据，我国现有癫痫患者900万左右，其中60%起源于儿童时期，儿童癫痫的年发病率约151/10万，患病率约3.45%[1-2]。癫痫反复性发作会对患儿的神经造成损伤，导致患儿智力低下，给患儿的生理、心理及生活质量带来负性影响[3-4]。丙戊酸钠和托吡酯是临床治疗癫痫的常用药物；神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、中枢神经特异蛋白（protein S100β，S100β蛋白）均为判断神经损伤程度的参考指标[5]。本研究旨在探讨托吡酯联合丙戊酸钠治疗小儿癫痫的临床效果及对血清NSE、S100β蛋白水平的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性分析2020年5月至2022年5月浙江大学医学院附属第二医院临平院区儿科诊治的80例癫痫患儿，采用单盲法分为对照组和试验组各40例。对照组男25例、女15例，平均年龄（5.38±1.45）岁，病程（9.36±2.56）个月，癫痫发作频率（2.56±0.52）次/月；试验组男27例、女13例，平均年龄（5.34±1.51）岁，病程（9.42±2.50）个月，癫痫发作频率（2.50±0.57）次/月。两组患儿的性别、年龄、病程和癫痫发作频率比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经浙江大学医学院附属第二医院临平院区医学伦理委员会审批（伦理审批号：临平一院伦2022论第007号），入组患儿家长均签署知情同意书。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：①符合国际抗癫痫联盟制定的癫痫诊断标准[6]：至少2次间隔>24h的非诱发性（或反射性）发作；1次非诱发性（或反射性）发作，且在未来10年内，再次发作风险与2次非诱发性发作后的再发风险相当（至少60%），且综合临床症状、脑电图及CT等检查诊断为癫痫患儿；②年龄3～12岁，男女不限；③意识清楚，近12周内发作次数不少于2次；④初次入院治疗；⑤具有完整的临床资料。排除标准：①先天性智力障碍或有颅内病变；②合并严重肝、肾、肺等器质性病变；③合并精神类疾病；④近3个月内接受过抗癫痫治疗；⑤既往有药物过敏史。

1.3  方法

患儿入院后均接受常规宣教、科学饮食、规律作息，并积极处理并发症。

对照组患儿仅予托吡酯片（批准文号：国药准字H20020555，生产单位：西安杨森制药有限公司；规格：25mg×60片/瓶）治疗，剂量从每晚0.5～1.0mg/kg开始，服用1周，每间隔1周增加剂量0.5～1.0mg/（kg·d）（分2次服用），直至最佳的临床效果或最大剂量4.0～8.0mg/（kg·d），连续用药12周。试验组患儿在对照组治疗的基础上联合丙戊酸钠口服溶液[批准文号：国药准字H20041435，生产单位：赛诺菲（杭州）制药有限公司，规格：12g/300ml/瓶]治疗，首次剂量15mg/（kg·d），逐渐加量，一般3d后再增加10mg/（kg·d），维持剂量20～30mg/（kg·d），分早晚2次口服；根据血药浓度、肝肾功能、血常规及患儿病情调整剂量，连续用药12周。

1.4  临床疗效评价

①临床控制：治疗后患儿的临床症状及体征均消失，脑电图检查显示无癫痫样放电，且无癫痫急性发作；②显效：治疗后患儿癫痫样放电较前减少>50%，癫痫发作频率较前降低>75%：③有效：治疗后患儿癫痫样放电较前减少30%～50%，癫痫发作频率较前降低55%～75%；④无效：患儿癫痫样放电次数较前减少<30%或增加，癫痫发作频率较前降低<55%。总有效率=（临床控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5  观察指标

分别于治疗前后应用脑电图仪监测患儿的癫痫发作频率，统计患儿40min内癫痫样放电次数；采集患儿静脉血5ml，3500转/min离心10min后取上清液，放入专用冰箱-20℃保存；采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢测NSE、S100b蛋白水平，检测试剂由上海酶联生物科技有限公司提供；统计不良反应，包括胃肠道反应、嗜睡、头晕等。

1.6  统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析处理，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患儿的临床疗效比较

治疗后，试验组临床控制22例，显效13例，有效3例，无效2例；对照组临床控制15例，显效11例，有效8例，无效6例。试验组患儿的临床总有效率95.00%（38/40）明显高于对照组的85.00%（34/40），差异有统计学意义（Z=2.109，P=0.035）。

2.2  两组患儿治疗前后癫痫样放电次数与癫痫发作频率比较

试验组和对照组患儿治疗后的癫痫样放电次数与癫痫发作频率均较治疗前减少，且试验组少于对照组（P<0.05），见表1。

2.3  两组患儿治疗前后的血清NSE、S100β蛋白水平比较

两组患儿治疗后的血清NSE、S100β蛋白水平均低于治疗前，且试验组患儿的NSE、S100β蛋白水平低于对照组（P<0.05），见表2。

2.4  两组患儿的不良反应比较

试验组患儿发生胃肠道反应3例，嗜睡2例，头晕1例；对照组患儿发生胃肠道反应2例，嗜睡2例，头晕0例。试验组的不良反应发生率15.00%（6/40）与对照组的10.00%（4/40）比较，差异无统计学意义（χ2=0.457，P=0.499）。

3  討论

小儿癫痫可反复发作，发病原因较多且复杂，如中枢神经系统不成熟、兴奋性和抑制不平衡、神经递质释放不平衡等[7-8]。小儿癫痫反复发作会造成神经系统损伤，影响患儿的智力发育[9-10]。

托吡酯与丙戊酸钠是临床上常用的抗癫痫治疗药物[11]。王益萍[12]研究不同剂量丙戊酸钠治疗癫痫患儿的有效性、安全性，发现其对患儿血清NSE、S100β蛋白影响的研究报道较少。

本研究提示托吡酯联合丙戊酸钠可有效减少患儿的癫痫样放电次数与癫痫发作频率，改善患儿的临床症状及体征。分析其可能原因：托吡酯作用机制为通过阻断电压依赖的钠离子通道，减少反复放电反应，最终达到减少癫痫样放电次数的效果[13-14]。托吡酯不仅能强效抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）神经递质，还能有效阻止神经元钠离子发生内流，有效减轻患儿的神经元损伤[15]。王旭[16]和伍红星等[17]临床研究表明，托吡酯长期单一用药易导致患儿体质量变化、疲乏、头晕等不良反应。目前临床多主张联合用药，在保证治疗效果的同时兼顾用药安全性。作为广谱抗癫痫药物的丙戊酸钠，临床用作治疗癫痫全面发作的首选药物，该药进入人体后可促使抑制性神经介质浓度提高，增强神经元抑制性，从而发挥抗癫痫作用。另外，丙戊酸钠可提高神经膜的稳定性，有利于减少神经元损伤，托吡酯与丙戊酸钠二者联用可增强丙戊酸钠的抗惊厥作用，相较于单一用药，联合用药更能提高临床疗效[18]。

本研究结果显示，试验组患儿治疗后的血清NSE、S100β蛋白水平低于治疗前及对照组，提示托吡酯联合丙戊酸钠治疗可有效改善癫痫患儿的神经损伤状态。分析其可能原因：联合用药可增加对癫痫的治疗作用。血清NSE、S100β蛋白均为神经损伤的生化标志物，其中NSE存在于神经内分泌组织，是参与神经细胞代谢的烯醇化酶中的一种，在机体正常状态下的检出率极低，但在癫痫状态下，神经细胞损伤程度不一，NSE会大量释放入脑脊液，临床可通过检测血清NSE水平评估癫痫患儿的神经细胞受损程度[19]；S100β蛋白主要由星形胶质细胞产生并广泛存在于中枢神经系统，癫痫发作期，S100β蛋白将大量释放入脑脊液，并经受损血脑屏障进入血液，从而导致血液中S100β蛋白高表达，促使神经元放电活动改变，造成神经损伤[20]。在治疗安全性方面，试验组与对照组患儿的不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示托吡酯联合丙戊酸钠治疗癫痫具有较好的安全性。

综上，相较于托吡酯单一用药，联合丙戊酸钠治疗癫痫的疗效更佳，可有效改善癫痫患儿的神经损伤状态与认知功能，安全性较好，建议推广应用。

[参考文献][1] 王明光， 吴海侠， 姚丹， 等. 左乙拉西坦与奥卡西平联合治疗小儿癫痫临床疗效及对患儿免疫功能、脑电图以及认知功能的影响[J]. 脑与神经疾病杂志， 2019， 27（12）： 783-787.

[7] LEE S Y， PARK J H， PARK S J， et al. Cognitive function and neuropsychological comorbidities in children with newly diagnosed idiopathic epilepsy[J]. J Korean Med Sci， 2018， 33（3）： e17.