腹腔热灌注化疗在胃癌腹膜转移治疗中的研究进展

李松 夏阿东 倪德生

[摘要] 胃癌是常见的恶性肿瘤之一，居世界癌症死因第2位，在我国的发病率及死亡率也居前列，是严重威胁人类健康的重大疾病。目前胃癌患者治疗效果不佳的最重要原因是腹膜种植转移，因胃癌症状不典型，很多患者在就诊时就已出现腹膜转移。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作为一种新的辅助疗法，加强对其作用机制的研究，可有效降低胃癌患者局部复发和远处转移的发生率，本文就HIPEC在胃癌腹膜转移防治中的应用进行综述。

[关键词] 胃癌；腹腔热灌注化疗；腹膜转移；精准治疗

[中图分类号] R735.5      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.028

胃癌（gastric cancer，GC）源于胃的上皮惡性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是全世界范围内最常见的第五种恶性肿瘤，是与癌症相关的第三大死因[1]。2015年统计数据显示，GC占所有癌症相关死亡总人数的7.7%[2]。目前GC的主要治疗手段是根治手术，很多晚期患者虽联合放化疗、靶向、免疫治疗等综合治疗，但疗效仍不佳。腹膜是GC转移的常见部位，也是癌症复发的常见部位[3]。Reutovich等[4]研究表明，GC腹膜转移患者的中位生存期为3～6个月。目前在GC预防和早期诊断方面虽有所进展，但我国GC腹膜转移发病率高、早期诊断困难、预后差，是影响我国GC患者生存率的一大主要原因。

腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是结合腹腔解剖学特点将大量含化疗药物的灌注液持续、循环充盈于患者腹腔的一种诊疗手段，该技术可应用较高的局部剂量，同时降低全身毒性，并通过热疗增强其细胞毒性作用[5]。随着HIPEC在晚期GC治疗中的应用越来越多，国内外学者对HIPEC在GC腹膜转移防治方面开展更深入的研究，使HIPEC在理论、方法和临床应用方面进一步完善，在腹膜转移癌的治疗中也得到广泛应用，为提高治疗效果提供可能[6]。目前已证明HIPEC在许多肿瘤（如腹膜间皮瘤、腹膜假黏液瘤和卵巢癌）中取得良好的治疗效果[7-10]。HIPEC有望提高GC腹膜转移患者的治疗效果，延长患者的生存期。加强对HIPEC的研究，有望达到更有效的治疗效果。

1  HIPEC概述

HIPEC是指将大量灌洗液和化疗药物混合并加热到规定的温度，通过热化疗的协同增敏作用和大容量灌注液循环灌注冲刷作用，有效杀灭和清除体腔内残留癌细胞及微小病灶的一种新的辅助治疗方法。在HIPEC过程中，一方面以450～600ml/min的速度持续将灌注液注入腹腔，保证灌注液有效时间的流动性，通过灌注液的不断流动，可对腹膜种植转移部位和腹腔内游离癌细胞起到一定的机械冲刷作用，增加HIPEC的效果；另一方面，腹腔内化疗药物的浓度高于体循环浓度，可达数倍至上百倍，高浓度抗癌药物可直接杀灭和消除腹腔内游离癌细胞和残存微小病灶，且由于腹膜–血浆屏障作用，腹腔内的高浓度药物不会迅速进入全身循环，这种药代动力学优势可增强局部治疗效果，而全身毒性作用有限[11-12]。在热疗作用中，正常组织细胞能在47℃的高温条件下耐受1h，而肿瘤细胞在43℃的条件下耐受1h。该1h可耐受的温度被称为细胞不可逆损害的临界温度[13]。由于正常组织和肿瘤组织耐受条件不一样，因此HIPEC保持恒定腹腔温度在（43.0±0.2）℃ 1h以上，可使腹腔内癌细胞受到不可逆损害的同时减少对正常细胞的损伤[14]。另外，温度越高，癌细胞膜及肿瘤血管的通透性越高，有利于化疗药物的渗透和吸收。在42℃时，热疗与化疗的协同作用明显增强，可使化疗药物的渗透深度从约1mm增至5mm［15-18］。且热疗还能促进化疗药物在肿瘤细胞内蓄积，减少其排泄的同时抑制肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复，改变肿瘤组织周边的血液循环，使化疗药物易于进入肿瘤组织。由于HIPEC在游离腹膜癌细胞、亚临床病灶和微小癌结节治疗中的成功应用，且该技术不断创新和改进，为晚期GC腹膜转移患者带来希望。

2  GC腹膜种植转移机制

腹膜转移作为GC全身性疾病的局部表现，是一个多阶段的复杂过程，其形成要求有特定的条件。首先是癌细胞由原发灶及淋巴结转移灶增殖到一定程度后突破浆膜，而癌细胞间的黏附能力低下使其易于脱落、游离；另外，外科手术过程中引起肿瘤细胞脱落，癌周淋巴管和血管损伤，术后腹腔残存的游离癌细胞（free cancer cells，FCC）和微小癌灶跟随外渗淋巴液和血液进入腹腔，形成种植转移的“种子”，是否能形成转移灶还与癌细胞侵袭能力、转移活性有关，腹腔FCC跟随腹腔脏器及腹腔液的活动而自由运动，引起癌性腹膜炎，在趋化因子、黏附因子等炎症因子作用下，更有利于其与腹膜间皮组织接触、黏附、着床，在腹膜与癌细胞间的相互作用间皮下结缔组织裸露、手术损伤腹膜浆膜面为GC腹膜转移提供重要平台，形成可供FCC种植转移的“土壤”，即“种子–土壤”学说，是目前公认的癌细胞腹膜种植转移的基础[19]。

3  预防性HIPEC在GC中的相關应用

3.1  HIPEC在GC腹膜转移中的应用研究

尽管近年来GC的诊断和治疗取得很大进展，但由于早期GC临床症状不明显，很多患者在初诊时就被诊断为晚期GC。晚期GC浸润到黏膜下层，进入肌层，并可能穿过肌层到达浆膜。晚期GC细胞浸润肌层，甚至渗入浆膜层后，很容易扩散，导致肿瘤细胞局部播散，形成腹膜转移。有研究显示，20%～30%的GC患者在首次诊断时就出现腹膜种植转移[20]。而腹膜转移性GC是GC防治的难点，尽管晚期GC的治疗方法很多，包括手术、放疗、化疗、生物免疫治疗等，但患者的预后并不理想[21]。全身化疗后腹腔内有效浓度的摄取受生理性腹膜屏障的限制，腹腔内给药后腹膜–血浆屏障也能阻止全身药物摄取从而延长化疗药物在腹腔存留时间，以保证腹膜表面的药物浓度高于血浆，增强腹腔内给药局部治疗效果，且全身毒性不良反应有限。基于此药代动力学优势，HIPEC在GC腹腔转移中的应用得到广泛认可，目前已成为国际公认和推荐的晚期GC治疗方法，HIPEC的理论基础和技术不断取得突破[22]。2018年《新英格兰医学杂志》报道首个HIPEC治疗晚期卵巢癌的多中心随机对照临床试验后，2018年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）癌症报告将HIPEC纳入卵巢癌诊疗指南。2019年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）也将HIPEC纳入卵巢癌治疗指南。美国抗癌协会推荐HIPEC作为GC腹膜转移的治疗方法。Rausei等[23]报道在全身化疗后接受重复腹腔镜检查的患者中，腹膜细胞学检查转阴率为56%，与细胞学检查持续阳性的患者相比，总生存期更好。全身化疗和HIPEC治疗腹膜疾病的潜在协同作用，未来可作为另一个重要研究领域。HIPEC可延长无转移或腹膜细胞学阳性的晚期肿瘤患者的生存期并防止其腹膜转移，GC患者术前预防性使用HIPEC可有效降低肿瘤复发、腹膜转移可能，同时延长生存期[24]。由此可见，HIPEC在临床诊疗过程中可有效预防肿瘤复发，提高患者的生存期。

早期的临床研究发现，即使腹腔内化疗药物浓度很高，化疗对腹膜肿瘤组织的渗透也有限，渗透深度只有几毫米，且腹膜转移是晚期GC患者最主要的死亡原因，所以在腹腔化疗前需要几乎完全切除腹膜肿瘤组织，因此目前HIPEC主要的治疗模式为减瘤术（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC。CRS+HIPEC被越来越多的临床医生所接受并作为腹膜肿瘤的首选治疗方法之一，其优势在于最大限度减灭肿瘤，降低肿瘤负荷，同时增加化疗灌注液对患者腹腔内癌结节的杀伤作用。多年来，CRS+HIPEC一直是一些国际治疗指南的一部分。有研究显示，对于有腹膜种植转移或恶性腹水患者，仍有50%的患者倾向于行减瘤术[25]。寻找控制晚期GC腹膜转移的方法是治疗成功的关键，目前CRS+HIPEC在GC腹膜转移中的有效性已得到越来越多的学者认同，大部分研究结果均证实其疗效。

3.2  预防性HIPEC的安全性评价

HIPEC主要利用热疗和化疗的双重作用治疗癌症。热疗主要通过两种方式增强腹腔内化疗效果：①通过增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。②通过直接发挥细胞毒作用，如破坏DNA修复机制、蛋白质变性、抑制氧化机制，并增加溶酶体活性[26]。HIPEC的药物选择原则不仅要考虑原发病的类型、患者的敏感性，还要考虑药物的特性，如药物对肿瘤的渗透、腹膜吸收情况等[27]。尽管HIPEC效果在一定程度上得到肯定，但也有学者认为HIPEC会给患者带来高风险，HIPEC的安全性得到关注。我国HIPEC还未形成标准的操作规范，对于灌注时间、灌注药物、灌注次数及灌注时机等，不同的医疗中心遵循不同的准则，且多数医疗机构使用的HIPEC设备安全系数低、精度差，导致达不到HIPEC的最佳疗效，易产生不良反应，降低对该技术的认同度。目前临床上已有多种药物用于HIPEC，包括紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂、顺铂、5-氟尿嘧啶和表柔比星，HIPEC常见的毒性不良反应主要有骨髓抑制、肝肾功能异常、恶心呕吐、便秘等，常见的并发症包括肠瘘、粘连性肠梗阻、腹腔感染等。有研究显示，术前预防性联合HIPEC与单纯手术治疗胰腺瘘发生率分别为20.0%～39.0%和7.5%～46.0%[28]。其他报道的并发症有肾功能衰竭、腹腔内脓肿、肝功能障碍、出血和胆瘘。Yoshida等[29]发现与单纯手术相比，预防性HIPEC与骨髓抑制、吻合口漏、肠梗阻或肠穿孔的风险相关。也有研究显示，与常规治疗相比，预防性HIPEC后呼吸衰竭的发生率也相对较高[30]。HIPEC主要利用局部高浓度的化疗药物和肿瘤细胞对热疗的敏感性直接杀死肿瘤细胞[31]。在HIPEC同时对患者进行止吐、抗过敏、利尿和激素辅助治疗，可显著降低毒性不良反应，增加治疗的耐受性，进一步在临床上改善患者的生存和生活质量[32]。

4  非编码RNA在GC HIPEC治疗中的研究价值

大量研究表明，在包括晚期GC在内的多种癌症中，非编码RNA与肿瘤细胞和肿瘤微环境之间的耐药性传递密切相关。GC腹膜转移的发生取决于癌细胞和腹膜的微环境。有研究表明HIPEC对GC的治疗作用与非编码RNA有关[33]。因此，有必要探索HIPEC治疗后非编码RNA水平的变化，这将为提高HIPEC治疗效果提供重要基础。HIPEC治疗后晚期GC中非编码RNA的变化，可能为晚期GC的分子流行病学和病因学研究提供参考价值，也有可能进一步提高HIPEC的治疗效果。

综上所述，HIPEC是一种研究性区域治療，已被应用于腹膜转移性疾病的治疗中，并取得一定的应用效果，随着越来越多精密HIPEC设备的普及及非编码RNA在GC HIPEC治疗中的深入研究，未来HIPEC的临床应用将越来越广泛和规范。目前对HIPEC的临床价值仍存在争议，在评估晚期GC腹膜转移治疗价值时需要更进一步的临床试验、多学科合作及更权威的循证医学证据。

[参考文献][1] SUNG H， FERLAY J， SIEGEL R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209–249.

[7] XIE T Y， WU D， LI S， et al. Role of prophylactic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer[J]. World J Gastrointest Oncol， 2020， 12（7）： 782–790.

[14] DYSON J E， SIMMONS D M， DANIEL J， et al. Kinetic and physical studies of cell death induced by chemotherapeutic agents or hyperthermia[J]. Cell Tissue Kinet， 1986， 19（3）： 311–324.

[22]GRONAU F， JARA M， FELDBRüGGE L， et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer[J]. Chirurg， 2021， 92（6）： 522–527.

[29] YOSHIDA M， SUGINO T， KUSAFUKA K， et al. Peritoneal dissemination in early gastric cancer： Importance of the lymphatic route[J]. Virchows Arch， 2016， 469（2）： 155–161.