托吡酯的精神科应用进展

孙振晓 于相芬 孙 波

1 难治性精神分裂症

Tiihonen J 等［1］对26例其他抗精神病药物(氯氮平、奥兰扎平、利培酮、奎硫平)疗效差的难治性精神分裂症患者，加用托吡酯(剂量渐增至300mg/d)或安慰剂各进行12 周双盲交叉对照研究，结果显示托吡酯对阳性与阴性症状量表(PANSS)的一般精神病理症状的疗效明显优于安慰剂(P=0.021)，而对阳性及阴性症状的疗效不显著。提示加用托吡酯对减轻难治性精神分裂症患者的一般精神病理症状有效。

2 焦虑障碍

2.1 强迫症 Van Ameringen M 等［2］对16例经SSRIs 单一治疗或合并其他治疗(抗精神病药物、其他抗抑郁剂或苯二氮艹卓类药物)部分有效或无效的强迫症患者加用托吡酯至少14 周，应用临床疗效总评量表(CGI)进行评定，结果有11例有效(68.8%)，CGI 疗效总评分(CGI -I)有显著改善或非常显著改善。托吡酯平均剂量为(253.1±93.9)mg/d，起效时间为(9.2±4.5)周。提示加用托吡酯对难治性强迫症有效。

2.2 社交恐怖症 Van Ameringen M 等［3］对23例符合DSM-Ⅳ诊断标准的社交恐怖症患者应用托吡酯进行16 周开放治疗，初始剂量为25mg/d，渐增至400mg/d。23例中有20例完成试验，意向性分析(intention -to -treat analysis，ITT分析)显示，11例(47.8%)CGI -I 评分有大或极大的改善，Liebowitz 社交焦虑量表(LSAS)评分下降29.4%，与疗前比较差异显著(P=0.01)。以LSAS评分≤30分为缓解的标准，缓解率为26.1%(6/23)。提示托吡酯治疗社交恐惧症有效。

2.3 创伤后应激障碍(PTSD) Berlant JL［4］对33例符合DSM-Ⅳ诊断标准的慢性PTSD 患者应用托吡酯治疗，单用托吡酯5例，合并用药28例，应用PTSD 症状清单进行评定，以PTSD 症状总分减分≥30%为有效的标准，治疗4 周后，PTSD 症状总分减少49%，其创伤性体验重现、回避及警觉性增高症状评分也有同样的减少。治疗4 周有效率为77%，出现疗效的时间中位数为9 天，剂量中位数为50mg/d。Tucker P 等［5］对PTSD 患者用托吡酯(n=19例，初始剂量为25mg/d，渐增至400mg/d)或安慰剂(n=19例)进行双盲、对照研究，结果显示，托吡酯治疗组PTSD 量表的创伤性体验重现减少差异显著(74.9% vs50.2%，P=0.038)，PTSD 量表分亦减少显著(68%vs 41.6%，P=0.025)。

3 广泛性发育障碍(PDD)

Hardan AY 等［6］应用托吡酯治疗15例PDD患者，男12例，女3例，年龄为(14.7±3.3)岁，诊断孤独症11例，Asperger 综合征2例，待分类的PDD2例。治疗时间为(25±16)周，平均剂量为(235±88)mg/d。应用CGI -GI 及Conners 父母问卷(CPS)评定疗效。以CGI -GI分值为1分或2分为有效的标准，8例有效(孤独症4例，Asperger 综合征2例，待分类的PDD2例)，治疗后CPS之品行问题、冲动-多动因子与疗效比较差异显著，而心身障碍、学习问题及焦虑因子与疗前差异无显著性。提示托吡酯治疗PDD的继发性症状有效。

4 边缘型人格障碍(BPD)

Loew TH 等［7］对BPD 患者用托吡酯(n=28例，剂量渐增至25～200mg/d)或安慰剂(n=28例)进行10 周对照治疗，应用症状自评量表、健康状况问卷(SF-36)及人际关系问卷进行评定，每周测量一次体重，ITT分析显示，托吡酯组症状自评量表的躯体化、人际关系敏感、焦虑、敌对、恐怖、焦虑因子分较疗前均显著下降(P＜0.001)，而强迫、抑郁、偏执及精神病性因子分无显著改变。SF -36 八个分量表分均有显著变化(P＜0.01)。人际关系问卷显示过度独断、过分内向、过分竞争、过分表现分量表有显著差异，体重下降显著(P＜0.001)。Nickel MK 等［8］对男性BPD 患者用托吡酯(n=22例)或安慰剂(n=20)进行8周双盲、安慰剂对照治疗，以评价托吡酯对男性BPD 患者攻击行为的疗效，结果显示，托吡酯治疗后4个STAXI 量表(状态愤怒、特质愤怒、愤怒爆发、愤怒控制)均有显著变化。

5 物质依赖

5.1 酒依赖 酒精能提高皮质-中脑-边缘多巴胺能，引起酒依赖，托吡酯通过拟GABA 能和抗谷氨酸能而控制多巴胺能，治疗酒依赖。Johnson等［9］对酒依赖病人用托吡酯(n=75例，剂量渐增至25～300mg/d)或安慰剂(n=75例)进行12 周双盲、对照治疗，结果显示，托吡酯比安慰剂明显改善了总幸福感(OR=2.17)、戒酒或不寻找酒精(OR=2.63)及生活总满意度(OR=2.28)。Fernandez Miranda JJ 等［10］对64例经常规治疗疗效差的酒依赖患者加用托吡酯(剂量200mg/d)治疗12个月，以停止饮酒比率、酒精消耗量(每月饮酒天数及每天的饮酒量)及饮酒渴望及血清转氨酶水平进行评定，结果显示加用托吡酯组上述所有指标均显著减轻。

5.2 烟草依赖 Khazaal Y 等［11］应用托吡酯治疗13例烟草依赖患者，其中10例自愿戒烟，3例因其他原因服用托吡酯。结果6例在2月内戒烟，2例吸烟量减少50%以上。有1例在2月前吸烟量暂时减少，最终在2月时戒除。3例吸烟量暂时减少，由于不能耐受药物不良反应而中断治疗。Johnson BA 等［12］对伴有酒依赖的烟草依赖患者用托吡酯(n=45，剂量渐增至25～300mg/d)或安慰剂(n=49)进行12 周双盲、对照治疗，通过自我报告及测定血清cotinine(尼古丁的主要代谢物)水平判定疗效，结果显示，托吡酯治疗戒烟的可能性明显大于安慰剂组(OR=4.46，P=0.04)，以血清cotinine 水平≤28ng/ml 作为戒烟的标准，托吡酯组戒烟的可能性大于安慰剂组(OR=4.97，P=0.04)，在治疗9 周和12 周时托吡酯组戒烟率分别为19.4%和16.7%，而安慰剂组均为6.9%。

5.3 其他精神活性物质戒断症状 托吡酯可拮抗Kainate/AMPA 受体对戒断所致蓝斑谷氨酸能激活起作用，用于治疗精神活性物质戒断症状。Zullino DF 等［13］应用托吡酯治疗阿片戒断症状10例，并与可乐定治疗10例、卡马西平合并米胺色林治疗10例对照，结果显示托吡酯组较其他两组需要接受肌松剂者显著较少(P＜0.01)，托吡酯组及可乐定组需要接受镇痛剂者明显少于卡马西平合并米胺色林组(P＜0.05)。Kampman KM等［14］对可卡因依赖患者用托吡酯(n=40，剂量渐增至200mg/d)或安慰剂进行13 周双盲、对照治疗，通过每周测2次尿苯甲酰芽子碱水平判断疗效，结果显示，治疗8 周后，托吡酯治疗组较安慰剂组更可能戒除可卡因(Z=2.67，P=0.01)，托吡酯治疗组更可能保持连续3 周戒除可卡因(χ2=3.9，P=0.05)。亦有应用托吡酯治疗苯二氮艹卓类药物戒断症状成功的报道。

6 习惯与冲动控制障碍

6.1 病理性赌博(PG) Dannon PN 等［15］将31例PG 患者随机分为托吡酯组(n=15)或氟伏沙明组(n=16)进行12 周对照治疗，应用South Oaks 赌博量表、Hamilton 抑郁量表、Hamilton 焦虑量表、Yale-Brown 强迫量表及CGI 评定疗效，结果显示，托吡酯组有12例完成12 周治疗，9例赌博行为完全消失，3例部分消失，CGI 评分显著好于治疗前(P＜0.01)。氟伏沙明组有8例完成12周治疗，6例赌博行为完全消失，2例部分消失，CGI 评分尽管与治疗前比较未达统计学差异，但有明显改善(P=0.08)。

6.2 偷窃癖 偷窃癖具有一种不能抗拒的偷东西冲动，偷东西并不是为了敛财或自己使用，是一种冲动控制障碍，治疗主要是抗冲动。5 -HT 抑制行为的启动，而多巴胺则激活行为的启动，正常情况下两者保持平衡。当5 -HT 低下时，多巴胺能相对增强，激活行为的启动，成为冲动的基础，托吡酯通过拟GABA 能和阻断钠通道而抑制多巴胺的释放，抗冲动;选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)通过拟5 -HT 能而抗冲动。已报道3例偷窃癖单用托吡酯或托吡酯联用SSRIs 治疗取得较好疗效［16］。

6.3 拔毛症(TTM) 拔毛症是一种以反复拔掉自己的毛发为特征的冲动控制障碍。Lochner C等［17］对14例成人TTM 患者应用托吡酯(50～250mg/d)治疗16 周，应用综合医院拔毛量表(HPS)，CGI、Montgomert -Asberg 抑 郁 量 表 及Hamilton 焦虑量表评定疗效，HPS 评分显示完成16 周治疗者(9例)拔毛严重程度较治疗前显著下降(P=0.0002)，尽管CGI 评分未达统计学差异，但9例中有6例评定为有效。其他量表评分与治疗前比较差异无显著性，5例因药物不良反应而脱落。

7 恋物症

Shiah IS 等［18］报道一例23岁男性恋物症患者，所恋物品为女性的足及鞋子，在看到或嗅闻女性的足及鞋子时可获得性满足。曾接受个体心理治疗无效，应用托吡酯(200mg/d)治疗6个月后症状消失。

8 精神药物所致体重增加

精神药物所致体重增加可导致患者依从性差而中断治疗。Van Ameringen M 等［19］应用托吡酯(135.0±44.1mg/d)治疗SSRIs 所致体重增加15例，结果显示，在加用托吡酯10 周后，体重减轻(4.2±6.0)kg。Khazaal Y 等［20］应用托吡酯治疗精神药物(抗精神病药物、锂盐或丙戊酸盐)所致体重增加100例，托吡酯剂量为(186.6±138.3)mg/d，治疗时间为(41±38)周，结果显示，治疗后体重指数较治疗前下降显著(29.7±3.6vs28±3.3)(t=5.82，P＜0.005)，应用抗精神病药物治疗者体重指数下降较应用锂盐及丙戊酸盐者明显，而与是否伴有物质滥用无关。Egger C 等［21］应用托吡酯治疗奥兰扎平所致体重增加25例，并与安慰剂治疗18例对照，治疗18 周，每6 周测量一次体重，并应用SF -36、健康调查表及抑郁形容词检查表进行评定，结果显示随着治疗时间的延长托吡酯治疗组体重下降显著，体重下降对健康调查表、抑郁形容词检查表分表及SF-36 五个分量表显著影响。提示托吡酯对奥兰扎平所致体重增加安全有效，而且对患者的健康状况、心理受损和生活质量有正性影响。

9 小 结

托吡酯具有没有重要药代动力学相互作用，不良反应相对较少，患者对治疗的依从性较高等优点，今后若能在实践中进一步验证其疗效，则有可能为许多精神疾病的治疗提供新的手段。

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