神经源性异位骨化的诊治进展

姜兴宇,孙田静,王树洪,牛 曼,熊彬媛,郭国宁,喻安永

遵义医科大学附属医院急诊科,贵州 遵义 563003

神经源性异位骨化(neurogenic heterotopic ossification,NHO)是指在中枢系统损伤后非骨组织中骨形成的一种病理现象。在中国NHO的发病率逐年增高,严重影响患者的生活质量[1]。目前对其病理生理知之甚少,手术仍是主要的治疗手段,但手术时机的选择及相关预防手段的有效性尚未得到证实。本文主要就NHO的预防、手术时机的选择及可能的治疗靶点进行综述。

1 NHO流行病学

NHO的主要病因可分为脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)和创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)。文献表明NHO常见于颅脑损伤后,尤其多发于爆炸相关的颅脑损伤。爆炸产生的高能压、波、电磁脉冲以及有毒气体引起的中枢和外周神经损伤可能诱发NHO[1]。研究发现SCI患者中出现NHO的比例(20%～25% )较TBI患者(10%～23% )更高[2]。NHO通常出现在中枢神经损伤早期,伤后2个月是发病的高峰期,主要累及四肢肌肉及关节连接部,以髋关节最常见,其次为肘关节、肩关节及膝关节,主要表现为关节局部疼痛、活动范围减少以及异常骨形成[3]。

2 NHO诊断

NHO的形成通常发生于中枢神经损伤后的1～3个月内,早期可能出现局部疼痛、肿胀。随着疾病的进展可能出现受累关节的活动受限甚至强直[4]。因此NHO需与蜂窝织炎、深静脉血栓、骨髓炎等有相似症状的疾病鉴别。目前NHO的诊断主要依赖于影像学检查。X线仍是首选检查,三相骨扫描是诊断NHO的金标准;CT及MRI检查主要应用于NHO术前评估。超声检查因其安全、经济、敏感性高、便捷的特性被越来越多地用于临床早期NHO的检测。此外单光电子断层扫描、拉曼光谱也有望应用于NHO的早期诊断[5]。检查手段的多样性也使NHO的早期诊断、治疗成为可能。

3 NHO治疗进展

3.1药物治疗 炎症被认为在NHO的发展中起重要作用[5]。目前非甾体抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)仍是预防各类异位骨化最有效的治疗手段。研究发现NSAIDs药物对于NHO的预防同样有效[6]。一项包含108例SCI患者的临床回顾性研究表明在中枢神经损伤后预防性使用吲哚美辛或塞来昔布,NHO发生率显著降低,但长期服用NSAIDs药物引起的胃肠道反应及骨折不愈合等不良反应也越来越受到关注[7]。双磷酸盐类药物因具有抑制矿物质沉积的特性也被用于NHO的预防。动物实验表明[8-9]接受依替磷酸盐治疗的NHO发生率显著下降。但也有研究发现该类药物只能延缓而不是预防NHO的矿化,停药后矿化可能继续进展[10]。因此上述药物的临床有效性仍需大量的临床试验证实。

3.2手术治疗 NHO形成后手术切除是唯一的有效手段[4]。手术干预不应以完全切除为目标,“功能性”部分切除不仅能明显改善患者生活质量,而且能显著降低术中出血和术后感染的风险[11]。过去认为手术的恰当时机是NHO完全成熟后(即18～24个月,相当于弗氏骨形成),这样既可以避免术中出血也可降低NHO的复发率。但近年来越来越多的研究表明手术延迟与复发之间似乎没有联系,关节僵硬程度是决定手术时机更重要的因素。延迟手术可能导致关节僵直及失用性肌肉萎缩、骨质疏松等一系列并发症[12]。术前评估是手术成功的关键,CT三维重建技术对术前评估至关重要,该技术能够直观描绘骨化位置及周围组织,对于手术入路的选择及降低手术相关并发症发生率起重要作用。MRI可以作为CT的一种有价值的替代方法,特别适用于肾功能衰竭或对碘造影剂过敏的患者的术前评估[13]。但手术治疗也存在易复发、出血及术后感染等缺点[14]。

3.3放射治疗 目前放射治疗广泛应用于预防髋关节术后异位骨化的复发或作为一种NSAIDs药物不耐受患者的替代疗法。有研究表明放射治疗在预防异位骨化的效果与NSAIDs药物相似但对胃肠道的刺激更小[6]。放射治疗具有明显的剂量依赖性。中等剂量(7～8Gy)预防术后异位骨化的复发效果最佳[15]。研究发现单次大剂量与多次小剂量照射效果相仿,但反复照射后骨不连发生的风险更高[16]。近年来放射治疗也被用来预防NHO的形成及术后的复发。Lee等[17]研究证实放射治疗可减轻NHO患者的疼痛,增加受累关节的活动。但用来预防髋关节术后异位骨化的常规剂量似乎不适用于预防NHO的发生及术后复发。照射的最佳剂量、照射周期及时机仍有待进一步探索。

3.4冲击波治疗 冲击波疗法作为一种非侵入性措施,已用于治疗多种肌肉骨骼疾病[18]。研究发现[15]冲击波疗法不仅具有促进新生血管形成、抗细胞凋亡和软骨保护的作用,还具有缓解疼痛及抗炎作用。因此近年来也被应用于NHO的治疗。Jeon等[19]进行了一项为期7周的临床试验,试验表明冲击波治疗降低了NHO患者的疼痛等级(VAS评分由7～8分降低到3分)。同时冲击波治疗的相关不良反应如局部皮肤红肿、刺痛也很少被报道。对于经常规治疗无效并伴有剧烈疼痛的NHO患者冲击波治疗似乎是不错的选择。

3.5运动疗法 运动疗法在NHO的治疗中仍存在争议。一些研究认为过早的运动可能会加重组织水肿及出血,从而诱发或加重NHO[20]。但大部分学者认为适度的运动会改善患者的运动功能,并预防关节的强直[21]。

3.6中医疗法 中医认为异位骨化归属于"瘀血痹"范畴。病因可归纳为气滞血瘀、经脉痹阻、瘀血蕴结于肌肉组织[22]。治疗上一般给予补气活血、化瘀止痛、软坚散结等治疗。传统经典方补阳还五汤加减、桃红四物汤加减配合中医按、推、揉、擦等推拿理筋手法在髋关节术后异位骨化预防及治疗中取得不错的效果,此外补阳还五汤加减还能促进脊髓功能恢复[22]。但目前对NH0的中医治疗报道较少,需进一步研究中医疗法对NHO治疗效果。

总之,NHO治疗开发进展慢,相关药物预试验的预期效果欠佳。因此需要寻找新的标志物及开发新的靶向药物来预防或治疗NHO。

4 NHO研究进展

4.1 潜在生物标志物

4.1.1骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP):BMP作为TGF-β家族的成员在整个异位骨化过程中起核心作用[9]。一项关于受伤军人的前瞻性研究发现最终形成异位骨化的患者伤口表现出持续增高的炎症水平;BMP-2蛋白质表达也具有类似趋势[23]。同时研究[24]也发现损伤后高炎症反应、成骨相关基因及微环境中BMP-2过表达的患者更容易进展为NHO。因此BMP-2的表达水平可能作为标志物来预测NHO发生及进展。

4.1.2白细胞介素-6(IL-6):研究证明某些炎症因子水平的改变与创伤后NHO发病相关[25]。Evans等[23]发现遭受高能量损伤军人的血清以及伤口分泌物中IL-6、IL-0的浓度显著升高(P<0.05)。此外该研究也证实IL-6与NHO的发生最相关。因此IL-6可能代表NHO发展的生物标志物。但该结果在非战争性颅脑损伤后的适用性仍需进一步证实。

4.1.3骨硬化蛋白 骨硬化蛋白对成骨细胞分化、骨组织的矿化及骨密度、骨强度的增强均具有抑制作用。对骨硬化蛋白的研究主要集中在骨质疏松以及脊柱骨化等方面。骨硬化蛋白在强直性脊柱炎患者血清中显著降低[26]。有研究证实吲哚美辛抑制创伤后异位骨化可能与硬化蛋白水平上调有关,这一结果提示骨硬化蛋白水平可作为一种新的诊断指标反映骨化进展[27]。

4.2NHO潜在治疗靶点

4.2.1P物质(substance p,SP):最近的研究表明,SP在NHO的发病机制中起重要作用[28]。SP作为一种分布在感觉神经纤维中的神经肽可由神经元、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及树突状细胞分泌,通过结合三种受体神经激肽-1、2、3参与骨形成。其中SP对神经激肽-1的亲和力最高,通过作用于骨细胞及软骨细胞神经激肽-1受体促进骨祖细胞的分化。SP在NHO的作用已在小鼠模型中得到证实[29]。SCI诱导的NHO小鼠模型证实加用SP受体拮抗剂后NHO体积约减少30%。临床研究也进一步证实颅脑损伤/SCI患者血浆中SP的表达增加[30]。同时SP的释放也促进肥大细胞的聚集,肥大细胞通过脱颗粒作用促进缺氧微环境的形成[31]。总之SP可能在NHO形成中起重要作用,SP的抑制剂及受体拮抗剂等相关药物可能代表了预防NHO的潜在方法。

4.2.2巨噬细胞:许多研究已经证实骨组织中存在常驻巨噬细胞,这些细胞参与许多生理过程,例如组织的发育、伤口愈合、成骨细胞的成熟和矿化[32]。最近研究发现巨噬细胞可能参与NHO的形成。在SCI模型中发现与单纯骨骼肌损伤相比,合并SCI外周浸润的单核细胞/巨噬细胞的峰值更高、持续时间更长[5]。Genêt等[33]的研究进一步证实通过耗竭巨噬细胞,NHO体积减小约90%。这一结果似乎证明巨噬细胞在促进NHO形成中较SP及肥大细胞更为重要。鉴于巨噬细胞复杂的生理作用,耗竭巨噬细胞不是一种可行的治疗方式。Torossian等[34]研究证实NHO组织中分离出巨噬细胞(CD34+细胞)能够被外源性的炎症介质激活并分泌OSM(oncostatin M,OSM)来促进NHO的形成。OSM属于IL-6细胞因子家族,可被单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞或中性粒细胞分泌,可刺激干细胞成骨分化、调节成骨细胞和破骨细胞的活性[35]。除了OSM,巨噬细胞通过表达BMP2(bone morphogenetic protein,BMP)参与 NHO 的发病过程。有研究证实BMP/TGF-β信号在整个NHO过程中起核心作用[36]。BMP抑制剂和 BMP受体抑制剂在预防HO同样有效[2]。但该类药物目前尚处于临床前阶段,需进一步关注该药物的相关不良反应。

4.2.3缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,HIFs):最新的研究发现NHO的形成与组织的缺氧相关[37-38]。HIF-α是细胞适应缺氧的关键介质,低氧微环境也为HIF-α的稳定性提供了必要条件。HIF-α和HIF-β复合物通过上调BMP的表达促进血管生成、软骨和成骨细胞的增殖和分化诱导NHO的形成[39]。重度烧伤伴有高风险异位骨化患者的研究也发现HIF-α相关基因在伤后显著上调;HIF-α的抑制剂通过减少间充质祖细胞的存在和间充质基质的形成显著减少异位骨化的体积。鉴于中枢损伤后血管生成的重要性,阻断HIF-α可能对预防NHO的形成有效。

4.2.4视黄醇受体激动剂:视黄醇信号通路和视黄酸受体是骨骼发育和生长的重要调节剂,目前已知3种类型的视黄酸受体α、β、γ与软骨形成有关。软骨形成和骨骼发育需要的内源性维甲酸水平急剧下降[40]。外源性维甲酸激动剂可通过促进维甲酸分泌来抑制软骨形成和骨骼发育。爆炸相关创伤模型也证明维甲酸受体激动剂是最有效的预防NHO药物之一。但该类药物具有较多不良反应及致畸作用,会导致未成熟骨骼出现肢体畸形。未来仍需要更多研究来评估其对软骨细胞和软骨形成细胞的功效。

4.2.5细胞外囊泡:细胞外囊泡是一类几乎能够被所有细胞主动分泌的膜结构囊泡,广泛地存在于人体各种体液中。其通过作用于受体细胞完成了细胞之间的信息交换。细胞外囊泡不仅参与了机体绝大多数的生理和病理过程,同时也作为靶向药物载体、肿瘤标记物及肿瘤治疗靶点[41-42]。其中分子量<200nm的细胞外囊泡的研究最为广泛。最近Xu等[43]研究团队通过对后纵韧带骨的研究证实了细胞囊泡还参与了异位骨化的形成。细胞囊泡通过miR-320e/TAK1 轴作用于后纵韧带细胞和间充质干细胞促进其成骨分化。因此对于小细胞囊泡抑制剂的研究有望应用于异位骨化的治疗。

5 结论

NHO是中枢损伤后常见的并发症,尤其在合并外周损伤时更为常见。目前尚无生物标志物预测NHO的发生及进展,且目前的预防及治疗手段尚不能取得很好的效果。因此,寻找能够预测NHO发生发展的生物标志物和开发新的预防及治疗药物是未来研究的重点。

作者贡献声明:姜兴宇: 文献查阅、整理及论文撰写; 孙田静、王树洪、牛曼、熊彬媛:整理收集文献;郭国宁:论文修改及审校;喻安永:论文选题和设计、修改及审校