化学治疗引起的手足综合征管理现状及研究进展

席晨曦,强万敏,王书蕊,刘 焕,王相淇,冯淑梅

1.天津中医药大学,天津 301617;2. 天津市肿瘤医院,天津 300181;3.天津医科大学,天津 300070

手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)又称掌趾感觉丧失性红斑综合征,是一种与化学治疗(简称化疗)相关的特征性皮肤毒性反应,其发生率高达89%[1]。该病典型表现为手掌和脚底发红、肿胀、麻木、开裂和脱皮,部分患者表现为指纹消失,可导致非计划性减少化疗药物剂量,甚至治疗中断,影响患者的治疗效果及生存期,降低其生活质量[2-5]。因此,做好HFS治疗和护理对患者持续治疗非常重要,但目前临床仍缺乏HFS相关的管理共识和护理指南。为此,本研究通过对HFS的危险因素、分级标准、相关评估工具及预防和管理策略进行综述,以期为医护人员科学管理化疗所致的HFS提供参考。

1 HFS的危险因素

1.1 化疗相关因素

研究[6]证实,HFS是诸多化疗药物常见的不良反应,如蒽环类药物(阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素)、抗代谢药物(卡培他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤)、紫杉烷类药物(多西他赛)等。不同化疗药物引起HFS的发生率不同,卡培他滨所致的HFS发生率高达78.5%[7],5-氟尿嘧啶为12.9%～35%[8-9],聚乙二醇化脂质体阿霉素为18%～51.7%[10-11]。多项研究[5,12-13]证明,HFS为剂量依赖性症状,即药物剂量强度越高,HFS严重程度越高。而多种化疗药物联合使用、输注药物速度过快均会增加HFS的发生[14-15]。Karol等[15]的研究显示,在输注甲氨蝶呤过程中,当输注速度<1 g/(m2·h)时,HFS发生率为0.1%,但≥1 g/(m2·h)时,HFS发生率为2.5%,且相关研究[16]证实HFS的发生率随输液方式不同而不同,在应用5-氟尿嘧啶时,持续静脉输注的方式较静脉注射时HFS更常见。这提示医护人员在应用高致HFS的化疗药物时,应注意观察患者的皮肤状况,必要时调整输注速度及方式等。

1.2 个体因素

年龄、性别和外周血循环是HFS发生的重要因素[5,12,15,17]。年龄越大,皮肤外层就越脆弱,而女性皮肤相对薄,手掌和脚底更容易受到摩擦和创伤等局部因素影响,再加上药物的刺激更易诱发HFS。而外周血液循环丰富使得手掌和脚底皮肤细胞增殖速度加快,加速药物从毛细血管壁向外渗透,导致皮肤改变。因此,医护人员在使用化疗药物前,可仔细评估患者相关因素,有利于HFS的预防与治疗。

1.3 病史及生化指标

研究[5,13]发现,具有胆结石病史、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高是HFS发生的危险因素。研究[18]证实,当血红蛋白值小于12 mg/dL时,与HFS发病风险呈正相关。另一项研究[19]则表明患者的叶酸水平越高,HFS发生风险越高。而在乳腺癌患者中,人表皮生长因子受体2阳性是中重度HFS(HFS≥2级)的独立危险因素[5]。目前,关于基因多态性与HFS关系的研究越来越多。Liao等[12]深入分析卡培他滨代谢途径相关基因单核苷酸多态性与HFS相关性,发现在COX-2/PGES/EP通路中,rs3810255AG/GG基因型患者出现2级以上HFS风险更高,而rs17131450GG基因型患者HFS的风险较低。有研究[20]报道了由卡培他滨诱导的HFS有关的4个遗传标记物(TYMSrs2606241、TYMSrs2853741、MTHFRrs37964和MTHFRrs4846048),发现MTHFRrs37964和MTHFRrs4846048基因型是HFS的保护因子,TYMSrs2853741基因型是HFS的危险因子。提示医护人员在使用化疗药物时,要仔细询问病史,查看实验室检查结果,尤其使用卡培他滨类化疗药物时。

2 HFS生活质量评估工具

2.1 HFS特异性生活质量量表(HFS-Specific QoL Questionnaire,HFS-14)

2011年,Sibaud等[21]针对HFS患者研发了特异性调查问卷——HFS-14,目的是评估因化疗药物所致HFS或靶向药物所致手足皮肤反应的患者生活质量,以自测为主。该量表包括14个项目、2个独立的问题和1个视觉模拟疼痛量表,得分范围在2～100分,得分越高,生活质量越差。Cronbach’s α系数为0.93,具有很好的内部一致性。2015年日本引进该量表,并做了两点改变,最终形成了HFS-14日文版[22]。HFS-14量表简单易用,但该量表仅关注患者的身体症状,而忽略了患者的整体状况,且该量表暂未见国内报道汉化版本以及应用。

2.2 HFS生活质量自我报告工具(HFS-Related QOL,HF-QOL)

2022年,Jagdish等[23]编制了一个基于卡培他滨化疗HF-QOL。该工具包括生理(16个项目)、心理(5个项目)、社会(7个项目)和性 (4个项目) 4个方面,得分范围0～100分,得分越高,生活质量越差。Cronbach’s α系数为0.53～0.79。但该工具仅在卡培他滨化疗导致的HFS患者中小范围的应用,并且目前国内暂无该工具的汉化版本以及应用,未来需要更多研究进一步确定该工具在其他条件和治疗中的适用性。

2.3 其他量表

国内研究者较多使用皮肤病指数-16调查问卷(Skindex-16)[24]和皮肤病生活质量指数(Dermatology Life Quality Index,DLQI)[25]评估HFS患者的生活质量。Skindex-16关注的是皮肤病的心理或情感方面,如担忧、沮丧、烦恼或抑郁,其包括症状(4个条目)、情绪(7个条目)和功能(5个条目)3个维度,每个条目的答案选择为连续的两极标尺,分为7等分,两端分别标为“从不困扰”(0分)和“总是困扰”(6分),得分越高表示生活质量越差[26]。DLQI主要关注皮肤疾病导致的功能损害,问卷涉及症状和感觉、日常活动、休闲、工作和学校、人际关系和治疗等10个条目,每个条目按4分制评分(“完全不相关”或“不相关”=0,“一点”=1,“很多”=2,“非常”=3),总分为0～30分,得分越高生活质量受损越严重[27]。但Skindex-16和DLQI问卷都不是HFS患者特异性量表,评估HFS症状对生活质量影响的敏感性较低。基于此,未来研究者可开发本土化特异性的HFS相关生活质量评估工具。

3 HFS的预防及管理

3.1 药物预防及管理

奥美拉唑以及塞莱昔布可有效缓解HFS。Hiromoto等[28]在一项动物模型实验中证实奥美拉唑对皮肤具有保护作用,可预防卡培他滨诱导的HFS。多项研究[29-30]表明应用塞莱昔布可有效预防卡培他滨相关HFS,可能是HFS是由COX-2过表达介导的炎症反应,而塞莱昔布属于COX-2抑制剂。由于HFS与吡哆醇缺乏(肢痛)的症状相似,临床上多采用吡哆醇预防HFS,但是有研究[31-32]表明外用吡哆醇对HFS治疗无影响(P>0.05),且系统评价[31,33]指出,预防性使用吡哆醇不能降低HFS发病率或严重程度。目前关于HFS的治疗多为使用涂抹剂,如维生素K1乳霜、保湿剂和尿素霜等。闫亮等[25]对接受聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗诱发HFS的肿瘤患者采用维生素K1外涂治疗,证实维生素K1可有效缓解HFS导致的疼痛并改善其严重程度,最终提高生活质量。Lu等[34]等将保湿修护霜应用在接受卡培他滨化疗的大肠癌患者中,结果发现保湿霜可显著降低HFS的发生率(P<0.05)。同时,一些研究[31,35]也证实尿素乳膏可降低化疗患者中重度HFS的发生率,减轻HFS严重程度。鉴于目前涂抹剂防治HFS的高质量研究较少,其有效性有待进一步检验。

3.2 中药及中医技术预防及管理

近年来,许多传统的草药配方已被用于治疗HFS,并经证实可以缓解HFS症状,改善生活质量。一项Meta分析就指出白芍、红花、桂枝和甘草均能缓解HFS的症状,显著降低氟尿嘧啶诱导的HFS[36]。朱孝娟等[37]的研究发现,参草手足润肤膏对HFS具有较好的疗效,该润肤膏是由苦参、白鲜皮、透骨草等基质混合提炼而制成的油膏剂,具有活血化瘀,通络止痛的功效,是HFS良好的缓解剂。张静怡等[38]使用中药泡洗治疗卡培他滨所致的重度HFS 1例,但因为是个案,未来仍需后续的研究证明中药泡洗的有效性。郭婷等[24]的研究证实,中药制剂湿敷能有效治疗HFS,该团队使用从中草药中提取出来的中药汤剂对患者进行湿敷,治疗因卡培他滨所致的HFS,提高了患者的生活质量。杨泽佩等[39]等将益元通络法与针刺治疗相结合,对患者进行4次针刺治疗后,HFS由Ⅱ级降为Ⅰ级,症状消失且舒适度提高。中药处方及中医技术在HFS的防治方面还有很大潜力,但因中医根据患者辨证论治,治疗存在个体差异,因此推广受到一定阻碍。

3.3 冷疗

局部冷疗是一种简单、耐受性良好且易于被患者接受的预防策略。冷疗可以引起血管收缩,从而限制循环药物到达远端外渗到周围组织,最终减轻皮肤毒性。有研究[40-41]表明,局部冷疗可有效治疗化疗所致的HFS。研究者将冰冻手套、袜子,或者冰袋运用在患者手腕和脚踝周围,可显著改善HFS的发生及严重程度。

3.4 自我报告

在报告不良事件时纳入患者的观点已经变得越来越重要,鼓励患者报告不良反应并在需要时修改剂量,可以降低HFS的发生率和严重程度。Schmulenson等[42]根据卡培他滨治疗HFS患者报告的严重程度,建立了最小连续时间马尔可夫模型——患者自我报告的模型框架,可以优化给药方案和调整策略,减轻患者抗癌药物治疗期间的症状负担。医护人员可以根据此模型建立我国HFS患者的自我报告结局。

4 结语

HFS发生多由于化疗药物引起,因此国内外研究多聚焦于HFS患者的防治措施,但证据等级良莠不齐,缺乏大样本多中心高质量的研究。目前,国内暂无HFS特异性生活质量评估工具,提示医护人员在未来的研究中,可以研发相应的评估工具,系统探索HFS产生的诱因,建立风险预测模型筛选高危人群,积极完善HFS的防治策略与管理,降低HFS的发生及不利影响,提高患者的生活质量。