羟考酮围手术期临床应用的研究进展

王玉洁 王 燕 时鹏才

（1 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）麻醉科，山东省麻醉与呼吸危重症研究所，山东 济南 250013；2 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生院，山东 济南 250117；3 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）护理学院，山东 济南 250013）

自2001年起，世界卫生组织将疼痛列为第五大生命体征。围手术期疼痛多为急性疼痛，严重降低了患者的生活质量，故而完善的围手术期镇痛势在必行。羟考酮是一种μ和κ双受体激动剂，起效快，生物利用率较高[1]。一方面，其激动μ受体产生镇痛作用[2-3]；另一方面，其激动κ受体，对内脏痛的治疗效果优于其他阿片类药物，同时能降低阿片类药物所引起的不良反应的发生率。现对羟考酮在围手术期麻醉期间的临床应用进展进行综述。

1 羟考酮的药理作用

1.1 镇痛机制 盐酸羟考酮是从生物碱蒂巴因中分离得到的一种半合成阿片类药物，分子式为C18H21NO4，在体内主要作用部位为中枢神经系统及平滑肌[1]。盐酸羟考酮为纯阿片受体激动剂，通过兴奋μ和κ受体产生镇痛作用。激动κ阿片受体能有效缓解内脏痛，同时呼吸抑制作用较轻，不具有躯体依赖作用，对胃肠道蠕动无抑制作用。但产生镇痛作用的两种受体所占比例尚不清楚，至今仍存有争论。

1.2 药代动力学 羟考酮为纯阿片类受体激动剂，药代学特点与吗啡、芬太尼相比存在差异[4]。羟考酮以肝内代谢为主，主要代谢途径有2条，代谢产物基本无活性作用，镇痛效果可以忽略。临床数据表明，静脉注射羟考酮后所产生镇痛作用比吗啡更明显，高出后者1.5倍以上[5]。羟考酮代谢产物主要经肾脏清除（80%～90%）[4]。因此，根据羟考酮的代谢特点，肝肾功能障碍和抵抗力较差的患者应谨慎使用，或者采取更低的剂量。

1.3 药效学 盐酸羟考酮脂溶性和吗啡相似。盐酸羟考酮的蛋白结合率在40%～50%，类似吗啡（38%），羟考酮多与白蛋白相结合而不受α-酸性糖蛋白影响。据报道，羟考酮镇痛作用与吗啡镇痛作用相比，羟考酮在机械刺激和热刺激下引起疼痛时的镇痛效果优于吗啡[6]。

2 术前超前镇痛

超前镇痛是指在损伤性刺激到达人体之前通过相关干预方法阻止中枢神经和周围神经敏感化，缓解或减轻损伤所致的痛苦，进而达到术后镇痛的目的。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是诊断急性炎性反应的敏感指标，与组织损坏程度关系密切[7]。超前应用羟考酮一般选择切皮或做其他有创操作之前，可有效减轻患者术中的应激反应，维持血流动力学平稳，缓解术后内脏痛，降低阿片类药物在术后的使用剂量。为更加严格控制药物的使用剂量，增强安全性与有效性，彭春潮等[8]研究比较了3组经腹子宫肌瘤切除后患者，术前30 min分别静脉给予羟考酮0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg，结果表明术前静脉注射羟考酮可有效减轻术后疼痛，并降低术后血糖和皮质醇浓度，尤以0.1 mg/kg的羟考酮疗效最好。因此，妇科手术切皮前静脉给予0.1 mg/kg羟考酮可为临床术后镇痛工作提供参考价值。

3 麻醉诱导

3.1 抑制气管插管反应 气管插管反应出现在麻醉诱导过程中，表现为体内儿茶酚胺增加引起的心率加快、血压升高及心律失常等，临床常用阿片类药物进行抑制。在一项关于鼻骨骨折复位的研究中，患者麻醉诱导时分别给予羟考酮0.2 mg/kg与芬太尼0.2 μg/kg，结果发现前者在有效抑制气管插管反应的同时，还可减轻患者进入麻醉恢复室后的疼痛程度，降低苏醒期躁动的发生率[9]。考虑造成上述原因的机制可能与羟考酮半衰期较长有关[10]。

3.2 羟考酮治疗瑞芬太尼引发的痛觉过敏 瑞芬太尼是一种超短效μ阿片受体激动剂，有快速起效、无蓄积、代谢不受肝肾功能影响等优点。临床上使用瑞芬太尼能够持续刺激N-甲基-D-天冬氨酸系统，增强脊髓背角神经元的去极化过程，故易形成瑞芬太尼所特有的痛觉过敏现象。关于其形成原理尚有争议，中枢谷氨酰胺系统机制和脊髓强啡肽的释放机制被公认为是其中的2个关键机制。张天昊和刘钢[11]在手术前给予患者羟考酮0.09 mg/kg，结果发现其对瑞芬太尼引起的痛觉过敏有显著的预防效果，同时能够显著缓解术后疼痛。目前关于羟考酮预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏现象的前瞻性、大样本的临床试验较少，需进一步研究其给药方法、用量以及最佳时机。

4 麻醉维持

羟考酮半衰期为2～4 h。对于时间较短的手术来说，诱导剂量即能达到手术要求，而对于时间较长的手术，术中维持使用可能会使苏醒时间延长，增加呼吸抑制的发生率。Wir等[12]在一项回顾性研究中发现，在对整形外科手术患者行麻醉诱导时静脉注射羟考酮0.075 mg/kg，术中麻醉维持时间内注射羟考酮0.05 mg/kg，结果表明羟考酮对气管插管后、手术切皮后及苏醒期心率和血压的影响均较小，术后疼痛较轻，无呼吸抑制。虽然羟考酮可安全有效地应用于全身麻醉维持，但目前关于羟考酮用于麻醉维持期的研究较少，其具体有效维持剂量亟待进一步讨论。

5 术后镇痛

5.1 术后静脉自控镇痛 ①与非甾体类抗炎药联合应用：术后经静脉患者自控镇痛时常用阿片类药物与非甾体类抗炎药组合使用，这两种镇痛药物分别作用于疼痛的不同位点，前者直接作用于阿片受体产生中枢镇痛效应，后者通过抑制局部前列腺素的分泌，降低了患者对剧痛的敏感度，二者联合应用效果显著。临床中常用盐酸羟考酮与氟比洛芬酯联合应用，氟比洛芬酯的作用机制为抑制脊髓的外周环氧合酶的活动，抑制前列腺素的形成，但由于其镇痛作用存在着“封顶效应”，故目前多与其他阿片类镇痛药物联合使用[13]。何双亮等[14]在术后经静脉患者自控镇痛时使用氟比洛芬酯复合盐酸羟考酮对骨科患者术后实施镇痛，结果发现与单一应用盐酸羟考酮或氟比洛芬酯镇痛比较，患者的嗜睡、恶心等不良反应发生率明显降低。②与右美托咪定合用：右美托咪定是一类高选择性α2肾上腺素能受体激动药，通过作用于中枢神经系统和外周神经系统的α2受体，产生相应的镇静催眠作用而不产生呼吸抑制。另外，此药物还可降低术中的应激反应，起到稳定血流动力学的作用。王秀芹[15]将羟考酮与右美托咪定联合用于胸腔镜术后经静脉患者自控镇痛，表明与单独使用盐酸羟考酮组相比，在术后24 h内，联合右美托咪定组的患者阿片类镇痛药用量减少1/3，术后镇痛泵的有效按压次数也显著减少，表明右美托咪定与羟考酮联合使用具有良好的协同作用，能显著减少镇痛药物的使用剂量。

5.2 硬膜外镇痛 阿片类药物联合局部麻醉药物用于术后镇痛的主要优势是可充分发挥局部麻醉药物的镇痛作用。罗哌卡因是一种新型酰胺类长效局醉药，其神经阻滞效能大于利多卡因，小于布比卡因。该药物的作用机制主要是抑制钠离子通道，阻断神经细胞的传导通路。此外，由于罗哌卡因对感觉神经的阻滞强于运动纤维，由此产生显著感觉-运动分离现象，同时罗哌卡因的中枢毒性和心血管毒性较弱，从而产生更有效的硬膜外镇痛作用。王武涛等[16]在产妇剖宫产术后实施硬膜外患者自控镇痛，镇痛泵内给予盐酸羟考酮50 mg联合罗哌卡因200 mg，结果表明与单纯应用罗哌卡因相比，产妇术后48 h内镇痛泵的按压次数、阿片类药消耗量显著减少，术后恶心呕吐、嗜睡等较严重的不良反应发生率也明显降低。

5.3 联合神经阻滞 罗哌卡因是麻醉医师在临床上常用的药物，在低浓度下时对感觉神经具有较好的阻滞作用。此外，随着外周阿片受体的发现，阿片类药物常与局部麻醉药联合用于临床患者的术后镇痛。陈顺富等[17]研究发现，相较于单纯使用羟考酮静脉自控镇痛，羟考酮联合肋间神经阻滞用于胸腔镜下肺叶切除术后镇痛时镇痛效果更优，同时罗哌卡因的镇痛时间可维持长达24 h，能有效阻断手术伤害性刺激的传导，防止发生神经末梢和中枢敏感化，进而减轻术后疼痛，同时减少镇痛药的使用量。

6 非气管插管麻醉下的应用

静脉麻醉属于全身麻醉的一种，主要适用于无痛胃肠镜、无痛人流等检查或手术中，通常使用丙泊酚联合阿片类药物对此类人群进行麻醉。Yin等[18]在无痛胃镜检查中使用丙泊酚联合羟考酮0.04～0.05 mg/kg，与地佐辛、舒芬太尼相比，应用羟考酮后患者的呛咳反应明显减少，且心动过缓、低氧血症等不良反应发生率并未增加。张科等[19]在纤维支气管镜检查中使用了丙泊酚联合羟考酮0.1 mg/kg，与舒芬太尼相比较，患者丙泊酚消耗量明显减少，呼吸抑制及呛咳所致的低氧血症的发生率也显著降低。

7 小结与展望

目前羟考酮是临床上唯一可用的阿片类双受体激动剂，其以独特的优势在镇痛中发挥着重要作用。其作用机制包括2个方面：中枢镇痛作用占主导地位，代谢物几乎不活跃；静脉给药可迅速达到稳定的血药浓度，从而有效缓解疼痛。疼痛传导通路上的靶点很多，羟考酮联合其他类型的镇痛药物或者镇痛方式通过作用在通路中不同的靶点上进而产生镇痛相加和协同的作用，对各种伤害性性刺激导致的疼痛尤其是内脏痛有较好的缓解效果。减少阿片类药物的使用剂量，可避免许多不良反应的发生，弥补了单一药物治疗的不足，在临床上获得了良好的镇痛效果[20]。但羟考酮仍然具有阿片类药物共有的不良反应，如术后恶心呕吐、成瘾性等。随着多模式镇痛方案的推广，联合用药或者多途径给药时羟考酮的合适剂量需进一步探讨。在当前的临床用药过程中，还需要更多的研究来探索羟考酮在多模式镇痛下的安全性、不良反应发生率和治疗原则。