有氧运动促进肥胖患者心血管健康的新进展

曾碧霞 李华蕊 蓝伟春

(1.广西师范大学体育与健康学院 广西桂林 541000;2.桂林学院 广西桂林 541006)

肥胖不但会导致高血压、糖尿病、冠心病等疾病的发生，还会增加心血管疾病的发生风险，对心室的结构和功能产生负面影响。《中国心血管健康与疾病报告2021》年报显示，心血管疾病仍然是世界范围内死亡的首要原因［1］。

在临床干预中，运动训练已被证明可以改善高血压、冠心病、心衰、心肌缺血患者的运动能力和心肺适能、生活质量［2］。但更多集中在运动对心血管的直接影响，而对作用机制探索较少。鉴于此，该研究梳理了肥胖导致心血管疾病的原因及对有氧运动促进心血管健康相关机制的评析，为临床应用有氧运动康复治疗心血管疾病提供理论基础。

1 肥胖患者发生心血管疾病的流行病学

肥胖诱发的心血管疾病具有高发病率、高致死率以及高致残率等特征。结合《中国心血管健康与疾病报告2021》年报发现，中国心血管疾病患病率处于持续上升阶段，我国心血管现患人数约占总人口的23.4%，其中与肥胖相关的CVD 死亡率高达11.98%。第五次《国民体质监测公报》显示，我国成年人及老年人的肥胖率持续增长，以心肺耐力为主的身体素质指标随年龄增长呈下降趋势，这预示着肥胖人口出现心脏机能退化。

2 肥胖引起心血管疾病的表征及诱因

2.1 表征

研究表明，肥胖与心血管风险呈显著正相关。肥胖直接引起心脏结构变化以及功能性改变，因脂质堆积导致的心功能损害，造成了心室重塑调节［3］。肥胖引起的过度炎症反应仍是心血管健康的危险因素。

2.2 肥胖是心血管疾病的重要诱因

肥胖相关的心血管疾病的发生发展与机体炎症反应有直接关系。肥胖致使内脏脂质增加，脂肪代谢功能紊乱，最终导致心脏出现病理性重塑以及心室功能异常［4］。在此阶段坏死的心肌细胞被炎症细胞吞噬，随之发生的炎症反应进一步加剧了心肌组织损伤。炎症过程中分泌大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）IL-1β、IL-6等可直接作用于心血管系统，造成心血管系统损害［5］。炎症反应的发生主要是巨噬细胞和T细胞相互作用的结果，并通过激活TLR4/NF-κB信号通路导致心血管结构和功能的异常。

2.2.1 巨噬细胞

单核细胞在组织中被抗原刺激成熟分化后成为巨噬细胞。肥胖前期，T 细胞较单核细胞先浸润脂肪组织，并引导巨噬细胞分化、迁移和激活。被激活的巨噬细胞可以分为M1 和M2 两个表型的细胞因子。M1 型主要释放TNF-α，IL-6和NO等促炎因子；M2型主要释放IL-10 等促进组织修复的抗炎因子。正常生理状态下，M1 和M2 型巨噬细胞呈均衡表达。而在高脂诱导的肥胖小鼠模型中，脂肪组织被巨噬细胞浸润增加，TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎因子表达增多［6］，IL-10、转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）［7］、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）［8］等表达减少。此外，还发生M2型巨噬细胞向M1 型巨噬细胞转化的活化现象，具体表现为细胞M1型相关蛋白表达及比例增多，M2 型相关蛋白减少，介导组织炎症反应加剧。

2.2.2 调节性T细胞

新近研究表明，调节性T 细胞在肥胖患者罹患自身免疫性疾病和炎症疾病中发挥关键作用，主要是T细胞的过度反应。正常情况下，Treg 细胞（调节性T 细胞）和具有自体免疫活性的T 细胞之间有一个平衡机制，不会产生过度免疫反应。而在超重/肥胖状态刺激下，这些具有自体免疫活性的T细胞不能被完全抑制，巨噬细胞向树突状细胞、T 细胞呈递抗原，诱导T 细胞分化成相应的Treg 细胞，以及具备自体免疫活性的细胞，他们会产生大量炎症因子，这些炎症因子会产生各种各样的炎症反应。同时，这些炎症因子会促使naive T 细胞分化成更多自体活性的T 细胞，呈正向反馈，导致严重的自免疫疾病。临床和动物试验表明，肥胖及其相关的炎症驱动传统T 细胞群的功能和表型变化，使CD4+细胞增加［9］。CD4+T细胞在肥胖状态下免疫失调的主要表现包括：促进Th1 的表达，使TNF-α、IL-6水平升高；抑制Th2表达低，使IL-10水平降低；Th17的表达受到抑制［10］。

2.2.3 激活TLR4/NF-κB信号通路

研究表明，TLR4 在心肌I/R 损伤的炎症反应中起重要作用［3］。TLR4 的主要下游信号靶点是转录因子NF-κB。由于被称为IκBα 的粘附蛋白的抑制作用，该转录因子在细胞质中不活跃，并在再灌注开始时被过度激活。TLR4 被各种刺激激活后，包括细胞因子和I/R 中产生的其他因子水平上调，IκBα 被磷酸化并从NF-κB-IκBα 复合体中分离。它通过亚基p65 的磷酸化激活NF-κB，然后将其转移到细胞核中，促进靶基因的表达，刺激促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1 和IL-8）和相互氧化/炎症因子（如iNOS、COX-2 和MPO）的产生。在这一系列反应之后，炎症反应恶化，心功能进一步受到损伤［11］。

3 有氧运动干预肥胖及促进心血管健康的表征及作用机制

3.1 有氧运动干预肥胖及对心血管健康促进的表征

研究发现，长期适宜的运动可以改变心肌组织中的细胞和分子水平，使心脏在形态结构、功能、代谢等方面产生一系列良性适应，从而促使其功能提升和心肌细胞肥大，并对病理性心脏损伤和心力衰竭产生显著的保护作用。运动对心脏的益处表现在心肌纤维变粗，防止纤维化和变性［12］，使心肌壁变得厚而有力，增强血管弹性，心瓣膜弹性增加等良性结构改变。此外，还可改善血管内皮功能［13］、增强动脉管壁对牵张刺激的传导和传入冲动的反应敏感性，改善心血管系统的自主神经功能［2］，降低血脂血压，使安静心率变缓，心肌收缩力加强，心输出量增加，心脏的顺应性和心脏泵血功能得到改善［14］。

3.2 有氧运动干预肥胖及对心血管健康促进的机制

3.2.1 巨噬细胞

在高脂膳食诱导的肥胖模型中，脂肪组织受到巨噬细胞浸润，M1型促炎细胞因子表达增多，M2型抗炎细胞因子表达减少，脂质代谢功能出现紊乱，自免疫疾病发生。临床研究和动物实验证据显示，有氧运动能够显著降低肥胖青年血清中IL-1β、TNF-α［15］等经典炎症因子水平。而运动能够降低炎症因子反应，增加血管内皮细胞NOS 表达，促进NO 释放，增加血管弹性。这些研究提示运动能够逆转肥胖患者体内M1 型促炎因子的高表达。

此外，有氧运动还上调了IL-10 这一M2 型抗炎因子的表达，抑制炎症过度反应。既往研究发现体育锻炼可能通过增强人和小鼠血清中TGF-β2 表达起到抗炎促组织修复的作用［16］。8周跑台运动能够明显增加db/db 小鼠棕色脂肪比例，促进脂肪组织中M1 型巨噬细胞向M2型的转化［17］，这些结果进一步表明有氧运动刺激可能通过对M1/M2 型巨噬细胞数量、极化类型以及比例的调节促进肥胖患者心血管健康。

3.2.2 调节性T细胞

运动干预可以使得Foxp3+阳性率提升，在Treg 中特异性表达。其阳性率提示Treg表达的上调。Treg细胞可以通过抑制效应T 细胞、分泌多种抗炎症因子等多种途径起到调节局部免疫以及炎症反应的作用，进而发挥对损伤器官的保护作用。运动可以有效调节CD4+、CD25+、Foxp3+的免疫平衡。CD4+、CD25+、Foxp3+被证实对调节体内免疫稳态具有显著作用，其中Foxp3+作为Treg谱系的标志转录因子，对调节性T细胞的发育和功能不可或缺。主要表现为抑制辅助性T细胞（Th1）的增殖和促进Th2型细胞因子的产生，减轻炎症反应，使TGF-β高表达。

与此同时，促炎因子IL-6、TNF-α 表达降低，调节性T细胞上调抗炎因子IL-10的表达，巨噬细胞产生的TGF-β 和VEGF 进一步促进组织修复、纤维化和血管生成［18］。运动可能通过增强T细胞的调节功能来抑制炎症反应，最终实现对肥胖患者心血管健康的保护作用。

3.2.3 抑制TLR4/NF-κB信号通路

Toll 样受体4（（Toll-like Receptors 4，TLR 4）/核转录因子-κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路已被证实能够参与肥胖相关心血管疾病的发生发展。TLR4 作为Toll 样受体家族的重要成员之一，介导了天然免疫系统中识别病原体的主要受体。研究显示，TLR4 的异常活化与营养性肥胖和动脉粥样硬化等非细菌性慢性炎症的发生相关。它主要通过激活其下游的核转录因子-κB 信号通路，进而启动细胞中相关因子的表达。肥胖时机体增多的游离脂肪酸能够激活巨噬细胞和脂肪细胞表面的TLR4受体，介导免疫和炎症反应的产生，TNF-α等细胞因子出现高表达时，炎症反应形成。因此通过抑制炎症因子在TLR4/NF-κB 信号通路的过表达可对心血管疾病起到一定的治疗作用。但是，运动如何抑制炎症发生，促进肥胖患者心血管健康的关键靶点仍不清晰。

4 结语

阐明有氧运动在促进肥胖患者心血管健康中产生健康效益的关键机制，可为临床心血管疾病治疗的运动康复策略提供有力佐证。但目前有氧运动通过均衡巨噬细胞，增强调节性T细胞免疫功能，抑制炎症反应过度发生的关键靶点仍不明确，未来还需要进一步探究有氧运动对肥胖患者心血管疾病的保护作用。