肠道菌群与自身免疫性肝炎研究进展*

王凌云,周永健

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种特殊类型的慢性肝病,其特征是存在自身抗体和血清转氨酶升高。AIH 的病因尚不完全清楚,但可能涉及遗传、环境和激素因素的综合作用。AIH 多见于女性,可发生于任何年龄,但最常见于30～50岁之间的人群。AIH 的发病率和患病率因人种和人群而异,但发病率约为十万分之一。AIH 的临床表现多种多样,从无症状到暴发性肝衰竭不等。常见症状包括疲劳、腹痛、黄疸和厌食。 部分患者还可出现门脉高压症状,如食管静脉曲张、腹水、肝性脑病等。AIH 的诊断基于临床、实验室和组织学检查结果。肝酶水平升高,例如血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)升高。肝活检可以明确有关肝损伤和炎症程度,血清自身抗体,如抗平滑肌抗体 (SMA) 和抗肝/肾微粒体抗体 (LKM))阳性支持AIH 的诊断[1]。通常,治疗AIH 涉及应用免疫抑制剂,如皮质类固醇和硫唑嘌呤,以抑制免疫反应并减轻炎症反应。治疗的目标是诱导和维持病情缓解,改善生活质量,预防肝衰竭和肝移植的需要[2]。总之,AIH 是一种复杂的肝病,具有多种临床、实验室和组织学特征。早期识别和迅速开始治疗对于 AIH 患者取得良好的预后至关重要。肠道菌群是指生活在人类肠道中的微生物群落,包括细菌、真菌、病毒等多种微生物。这些微生物在人类体内发挥着重要的生理和代谢功能,与人类的健康密切相关。肠道菌群能消化和吸收食物中的一些成分,如纤维素、植物鞣质等,使其更易于被消化和吸收。这些代谢产物可以提供营养物质和能量。同时,肠道菌群参与免疫细胞的发育和功能调节,有助于保护机体免受感染和炎症等损伤。另一方面,肠道菌群异常与多种疾病的发生和发展密切相关,如肠道炎症、炎症性肠病、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病等。肠道菌群还可以影响神经系统和大脑功能,调节心理和情绪状态。因此,保持肠道菌群的平衡和多样性对于人类健康非常重要。一些方法可以帮助维持肠道菌群的平衡,如饮食多样化、减少使用抗生素和免疫抑制剂等药物,避免吸烟和饮酒等不健康的生活习惯。尽管AIH的确切发病机制仍然还不清楚,但最近的研究证据表明肠道菌群在AIH 的发生和发展过程中起着至关重要的作用。

1 肠道菌群的概念和作用

肠道微生物群是一个复杂而动态的生态系统,由数万亿微生物组成,包括细菌、病毒、真菌和古细菌。 这些微生物与宿主相互作用以维持对人类健康至关重要的共生关系。肠道微生物群已被证明在多种生理过程中发挥作用,包括能量代谢、免疫系统调节和对病原体的抵抗。研究表明,肠道微生物群对人体生理过程有着重要的影响。首先,肠道微生物群参与了营养物质的吸收和代谢过程。它们可以利用人体不能直接利用的食物成分,生成多种营养物质,如短链脂肪酸和乳酸等,为人体提供必需的营养。肠道微生物群还可以影响人体的能量代谢,对肠道内的脂质代谢和血糖水平产生影响。一项研究通过比较健康人和肥胖人肠道微生物群,发现肥胖人肠道微生物群具有更高的能量摄取能力,并且这些微生物能够将食物中未被吸收的能量转化为脂肪酸储存在人体中,从而导致体质量增加[3,4];其次,肠道微生物群对人体免疫系统有着重要的调节作用。它们可以通过促进肠道内免疫细胞的生成和活化,强化人体对病毒、细菌等外界入侵者的抵抗能力[5]。最近有一项研究表明,肠道微生物群可以通过调节肠道上皮细胞中的基因表达影响人体免疫系统。该研究通过分析人类和小鼠肠道微生物群的代谢产物,发现这些代谢产物可以刺激一类特殊的免疫细胞,即B细胞的活性。这些B细胞通过分泌特定的抗体,能够抑制炎症反应和自身免疫反应,并保护肠道健康。研究还表明,肠道微生物群中的一种特殊细菌,如肠球菌(Clostridiumorbiscindens),可以产生这些代谢产物,并对B细胞的活性起到关键的调节作用[6]。肠道微生物群还与人体心理健康有关。研究表明,肠道微生物群可以通过影响大脑-肠道轴的通讯,对人体情绪和行为产生影响[7]。一项由加拿大麦吉尔大学的研究发现,肠道微生物群与情绪和行为之间存在密切的关系。该研究将小鼠分为两组,一组是正常肠道微生物群,另一组是通过抗生素处理后缺乏肠道微生物的小鼠。研究人员在这两组小鼠中比较了动物行为和情绪的表现,结果发现缺乏肠道微生物的小鼠表现出更高的焦虑状态和社交退缩行为,与正常小鼠相比有显著差异。此外,研究人员还将正常肠道微生物移植到缺乏肠道微生物的小鼠体内,结果发现这些小鼠的行为和情绪表现与正常小鼠相似[8]。

2 肠道菌群与AIH的关系

AIH患者的肠道菌群与健康人群存在显著性差异。一项研究采用16S rRNA基因测序技术对AIH患者和健康人肠道菌群进行了比较分析,发现AIH患者肠道菌群结构与健康人存在显著性差异,主要表现为肠道中某些益生菌,如双歧杆菌和乳酸菌数量减少,而肠道致病菌如肠球菌和肠杆菌数量增多。研究结果表明,肠道菌群可能在AIH的发病机制中发挥了一定的作用[9]。2017年一项研究通过对AIH患者和健康人粪便进行分析,发现AIH患者肠道菌群多样性降低,而某些特定细菌(如Lachnospiraceae)数量增加。该这项研究还表明,AIH患者肠道菌群的变化可能与其免疫系统异常有关。研究人员发现AIH患者肠道菌群中存在一些可以产生细胞因子的细菌,这些细菌可以通过α-干扰素和白细胞介素等免疫系统相关物质影响免疫反应[10]。

最近的研究表明,肠道菌群的变化会促进AIH病情发展。 一项研究表明, AIH 患者肠道菌群与健康人比存在显着性差异。肠道细菌多样性降低,某些细菌类群丰度增加,包括变形杆菌、拟杆菌和厚壁菌门[9]。在另一项研究中,与健康小鼠相比,AIH小鼠肠道菌群发生了显着的变化,革兰氏阴性菌数量增加,而革兰氏阳性菌数量减少。当肠道细菌数量过多时,可能导致免疫系统失调,通过肝肠轴损伤进一步导致 AIH 的发生[11]。另外,肠道菌群通过代谢活动产生各种代谢产物,其中短链脂肪酸和生物碱可以通过血液循环进入肝脏,诱导肠道内细胞产生免疫活性物质,如IL-10,进一步增加肠道上皮细胞的黏附性、加强黏膜屏障。同时,还可以调节免疫细胞的分化功能,增加调节性T细胞(Tregs)数量,抑制炎症性T细胞(Th17)的分化等,从而维持肠道免疫系统的稳态[12]。短链脂肪酸可以诱导肝细胞产生炎症介质,引发免疫系统识别肝细胞为外源物,导致对肝细胞的攻击和损伤[13]。有报道指出,某些特定的菌群可以通过刺激肠道内细胞分泌粘附分子和抗菌蛋白,增强肠道黏膜屏障的稳定性,从而影响人体的免疫系统,导致AIH的发生[14]。另外,肠道菌群的紊乱会影响肠道的抗感染能力。当肠道菌群失衡时,有害菌可以侵入肠道,并在其中生存和繁殖,不仅导致肠道的炎症,而且可能诱发肠道外的炎症,如AIH等的肝组织炎症[15]。此外,肠道菌群的紊乱还会影响肠道-肝脏间的通信。肠道内的炎症可以通过肠道-肝脏间的通信途径,如肠道-肝脏间的血流,引发AIH的发生[16]。

3 肠道菌群对AIH的治疗作用

除了在 AIH 发展过程中的潜在致病作用外,肠道菌群还可能对 AIH 的治疗和预后产生重大影响。研究表明,肠道菌群与自身免疫性疾病,包括AIH,有密切的关系。肠道菌群结构紊乱可导致肠道炎症和免疫系统功能失调,从而导致AIH的发生。因此,肠道菌群疗法是治疗AIH的一种有前途的方法[17],其中包括肠道菌群移植(faecal microbiota transplant, FMT)和肠道菌群调节剂,如益生菌和预包装膳食。FMT是一种通过将健康人粪便移植到AIH患者肠道内,以恢复患者肠道菌群平衡的一种治疗方法。一些研究发现,FMT可以显著改善AIH患者的临床症状,促进肝功能的恢复[18]。同时,多项研究表明,益生菌对AIH的治疗有着一定的作用。一项发表于2017年的研究在AIH小鼠进行实验,研究人员通过给小鼠喂食益生菌以改变它们的肠道菌群。结果表明,喂食益生菌可以显著改善小鼠肝损伤,减轻肝炎的症状,并且能够改善小鼠的肠道屏障功能,表明肠道菌群的变化能促进AIH的发展[9]。2018年,一项研究将AIH患者分为两组,一组接受了益生菌治疗,另一组则接受了安慰剂处理。经过三个月的治疗后,接受益生菌治疗的患者肝功能指标显著改善,同时症状也有所减轻,提示益生菌可以显著改善AIH患者的症状和肝功能指标[19]。另外,益生菌还可以帮助调节肠道菌群平衡,缓解免疫系统的过度反应,还能够促进肝细胞的修复和再生,减轻肝脏损伤。常见的益生菌有双歧杆菌、乳酸菌等。因此,益生菌的使用可以调节肠道菌群并改善 AIH 患者的临床结局[20]。

4 总结与展望

肠道微生态与AIH是当前热门的研究领域,未来的研究方向和前景包括以下几个方面:1),深入了解肠道微生态与AIH发病的关系。未来的研究应该深入了解微生物种类、数量、功能等方面的变化;2)探索肠道微生态调控AIH的机制。未来的研究应该着重探索肠道微生态对AIH发生发展的调节机制,包括微生物对免疫细胞的影响、对免疫反应的调节等方面;3)寻找潜在的治疗手段。未来的研究应该寻找肠道微生态介导的治疗手段,包括肠道菌群调节、益生菌治疗等方面,为提前干预AIH提供新思路和方法;4)开发新型的检测手段。未来的研究应该发展更加敏感、准确、快速的检测手段,以便及早发现肠道微生态的状态;5)改善AIH患者的预后。肠道微生物群落的结构和功能在AIH患者发生了变化,未来我们将通过调节肠道微生物群落,增加有益菌的数量,减少有害菌的数量,改善肠道屏障功能,从而降低AIH的炎症程度和肝损伤程度,提高患者的生活质量。同时,通过分析肠道微生物群落的变化,指导医生制定更为个性化和有效的治疗方案。总之,肠道菌群正在成为 AIH 发生和发展的重要因素。虽然肠道菌群与AIH之间的关系已经被证实,但目前仍需要更多的研究来深入探索这种关系的本质。一方面,我们需要更多的动物实验和人体试验验证肠道菌群与AIH之间的关系;另一方面,我们需要通过人体临床研究来确定肠道菌群移植治疗AIH的最佳方法和最佳时间点。此外,由于AIH是一种相对少见的疾病,研究人员需要开展大规模、多中心的临床试验,以更好地理解肠道菌群与AIH之间的关系。

肠道菌群是一个复杂而动态的生态系统,与宿主相互作用以维持人体健康。肠道菌群调节剂的开发在AIH 治疗领域的作用是一个令人兴奋的研究领域。这些领域的重大突破将为AIH带来新的治疗方法。