Noonan综合征病合并遗传性牙龈纤维瘤病1 例

刘娇艳 王卫红

650106,昆明医科大学附属口腔医院口腔颌面外科

Noonan综合征是一种比较罕见的常染色体显性遗传病,发病率约为1/2500～1/1000[1-2]。该病可累及心脏、骨骼和消化等多个系统,表现为身材矮小、特殊面容、心肌病或心肌缺陷、骨骼异常等[3]。遗传性牙龈纤维瘤是一种以牙龈过度增生为临床表现的罕见常染色体显性遗传病。只靠临床表现诊断Noonan综合征并遗传性牙龈纤维瘤病比较困难,多数须结合基因检测。目前Noonan综合征发病机制尚不清楚,有研究表明可能与PTPN11、SOS1、RAF1基因突变有关,分别占50%、20%和5%～15%[4-5]。SOS1和REST是遗传性牙龈纤维瘤病的致病基因[6-7]。临床中关于Noonan综合征并遗传性牙龈纤维瘤病的报道较少。本文报道1 例遗传性牙龈纤维瘤病患者,结合临床、影像和基因检测结果,临床诊断为Noonan综合征并遗传性牙龈纤维瘤病。

1 临床资料

患者,男性,12 岁,2021 年9 月30 日就诊于昆明医科大学附属口腔医院口腔颌面外科门诊。主诉全口牙龈及上颌骨肿胀4 周余,上颌前牙区常有脓性分泌物流出。父母非近亲婚配,但疑似家族病史,因为患者2 个姑姑与1 位叔叔于12 周岁左右去世,原因不明。体格检查:双侧下颌肥大,呈方形脸,眼球突出,呈“凝视征 ”,全口牙龈增生、部分覆盖牙冠、探诊出血、牙齿倾斜、移位、部分牙齿松动(图1)。经患者家属同意后,进行CBCT检查,并采取外周4 mL静脉血,进行全外显子基因测序。

图1 患者眼球突出,牙龈增生

2 结 果

CBCT检查结果显示下颌骨病变侵犯升支和髁突,形态为多囊形改变,房隔为致密的弧形,边界清楚,髁突吸收,上颌骨病变侵犯上颌窦,全口牙齿不同程度缺失、移位、牙槽骨不同程度的吸收、牙齿呈“漂浮状”(图2)。患者于2021年10月25日病故。基因检测显示SOS1基因编码区发生剪切突变(NM_005633.4:exon13:c.2167+17->T)。Clinvar数据库未检索到该突变位点,为新突变 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=SOS1%5Bgene%5D&redir=gene)。dbSNP数据库中报道的SNP号为rs772447748,OMIM数据库中收录的疾病疑似为Noonan综合征合并遗传性牙龈纤维瘤病。另外,该患者还存在SHOC1、RIT1、CBL、A2ML1、SOS2、MAP2K2、LZTR1基因编码区突变以及SHOC2、KRAS、PTPN11基因非编码区突变。这些基因突变与Noonan综合征有一定的相关性。

图2 CBCT显示牙槽骨出现严重的吸收、牙齿呈“漂浮状”

3 讨 论

Noonan综合征是继21-三体综合征之后与先天性心脏病相关的第二大常见遗传综合征,1968 年Noonan[8]首次报道,临床主要表现为特殊面容(前额宽、眼距增宽伴突眼,内眦赘皮、上睑下垂、鼻梁扁平、上唇饱满、唇弓深、小下颌、颈短)、生长发育迟缓、凝血功能障碍、牙齿咬合不正、牙缺失、下颌骨囊肿等,特殊面容成年后渐不明显[3]。高达80%～90% Noonan综合征患者发生心血管疾病,其中肺动脉狭窄和肥厚性心肌病较为常见。遗传性牙龈纤维瘤病是一种较为罕见的良性遗传病,以牙龈组织的弥漫性和渐进性增生为特征。恒牙萌出时,增生牙龈可覆盖部分或者整个牙冠,牙龈颜色粉红、质地较韧,表面光滑或呈颗粒状,点彩明显,不易出血、由于牙龈增生可导致牙列拥挤、牙齿萌出障碍、牙齿错位、错畸形,进而影响咀嚼和美观[9]。本例患者临床表现为Noonan综合征并遗传性牙龈纤维瘤病,临床表现多样,须与家族型巨颌症和药物性牙龈增生相鉴别[10-11]。家族型巨颌症影像学表现为多房低密度影,牙缺失、阻生、移位和牙根吸收等,致病基因多为SH3BP2[10]。药物性牙龈增生主要累及龈乳头和龈缘,严重时可累及附着龈,一般增生的牙龈只覆盖1/3的牙冠,有服药史而无家族史。

Noonan综合征病并遗传性牙龈纤维瘤病发病机制尚未完全明确,主要与RAS-MAPK信号通路的基因突变有关,这些基因变异作用于RAS/MAPK的上游,改变RAS/MAPK通路,导致ERK持续或过度激活。其中编码络氨酸酶SHP2的PTPN11突变是导致Noonan综合征的主要病因,其次是SOS1基因突变[12]。SOS1突变的个体中,多数存在心脏缺陷,其中肺动脉瓣狭窄的发生率较高,房间隔缺损发生率相对较高和肥厚性心肌病的患病率较低[13]。同时,SOS1基因突变与遗传性牙龈纤维瘤病也相关[14]。SOS1突变诱导SOS1在细胞膜的聚集,Ras/MAPK通路的自发激活,产生促纤维化反应,最终导致细胞增殖[9,14]。在牙龈成纤维细胞中,MAPK信号强度和持续时间增加,促进ERK信号通路的增加和持续激活,导致牙龈成纤维细胞的增殖。本例患者存在与Noonan综合征相关的多个基因突变[3],包括SOS1、SHOC1、RIT1、CBL、A2ML1、SOS2、MAP2K2、LZTR1基因编码区,其中SOS1基因外显子13的第2 167～2 184 位发现剪切突变,为新突变。另外,该患者也有与Noonan综合征相关SHOC2、KRAS、PTPN11基因非编码区突变,非编码区的调节和功能方面可能是肿瘤发生的重要因素[15]。

本例患者临床诊断基于临床表现、CBCT及基因检测结果,但缺少组织病理学和心脏方面的检查,有待在后续的家系调查中证实。