肝癌肝移植术前降期中载药微球经动脉化疗栓塞应用效果观察

刘保旺, 窦 剑, 王 洋, 陈雅洁, 刘文鹏, 赵 鑫, 曾 强, 曹经琳

(河北医科大学第三医院肝胆外科, 河北 石家庄 050051)

肝细胞性肝癌(HCC)全球发病病例从1990年到2016年增加114.0%[1]。预计2020年至2040年间,每年新增HCC病例数将增加55.0%[2]。随着肝移植手术技术水平的成熟,肝移植术治疗HCC的作用愈来愈受临床关注[3]。经动脉化疗栓塞术(TACE)是肝癌肝移植术前治疗的重要方法,其治疗目的在于维持或达到米兰标准定义的有限肝内肿瘤负荷[4]。TACE包括常规经动脉化疗栓塞术(cTACE)和载药微球经动脉化疗栓塞(DEB-TACE),已有证据表明DEB-TACE治疗HCC的临床效果明显优于cTACE[5]。但二者在肝癌肝移植术前降期治疗中的疗效及对肝移植患者预后的影响尚未明确。基于此,本研究尝试探究DEB-TACE与cTACE在肝癌肝移植术前降期治疗中的应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2015年1月至2022年1月我院74例因HCC行经典原位肝移植患者的临床资料,开展回顾性研究。其中36例肝移植术前行DEB-TACE降期治疗,作为DTACE组,38例肝移植术前行cTACE降期治疗,作为cTACE组。两组临床资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料

1.2选例标准:纳入标准:①符合HCC诊断标准;②年龄18～70岁;③有明确肝移植意愿;④超过米兰标准,需要行降期治疗;⑤Child肝功能分级A级或B级;⑥临床资料和随访资料齐全。排除标准:①已接受过肝移植手术;②合并其他恶性肿瘤;③淋巴结或肝外转移、大血管侵犯;④精神疾病或心理障碍;⑤免疫性疾病、血液系统疾病;⑥严重心脑肺肾功能病变。

1.3方法:DTACE组肝移植术前行DEB-TACE降期治疗,采用HepaSphere载药微球[百奥斯菲医疗器械有限公司(麦瑞通医疗器械有限公司代理),产品注册证编号:国械注进201531333115],提前将载药微球与20～60mg奥沙利铂[赛诺菲(中国)投资有限公司,进口药品注册证号H20171064]混合2h。经右侧股动脉采用改良Seldinger法穿刺,置入动脉鞘、导管,至肿瘤病灶供血动脉,将载药微球经导管栓塞至肿瘤病灶供血动脉,摄片提示沉积良好后拔管加压止血。cTACE组肝移植术前行cTACE降期治疗,将20～60mg奥沙利铂与10mL碘化油注射液(GuerBET公司进口药品注册证号H20171362)充分混合制成混悬乳剂进行动脉化疗栓塞,方法同DTACE组。术后均行常规保肝治疗,根据患者病灶变化情况决定下次治疗时间,两次介入治疗间隔6～8周,栓塞终点为肿瘤染色完全消失。达到米兰标准后参照肝癌肝移植指南[6]行肝移植术。

1.4观察指标:①降期治疗疗效,参照实体瘤疗效RECIST标准[7]评估,分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展,缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。②肿瘤标志物[甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原199(CA199)、E-钙黏蛋白(EC)],于降期治疗前后采集患者外周静脉血5mL,离心处理取血清,采用胶乳增强免疫比浊法(试剂盒厂家:北京利德曼生化)检测血清AFP、EC水平,采用化学发光法(试剂盒厂家:天津博奥赛斯生物)检测血清CA199水平。③肝功能指标[天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)],与肿瘤标志物同时检测,全自动干式生化分析仪(南京大树生物)检测血清AST、TBIL、ALT水平。④预后相关标志物[血管内皮生长因子(VEGF)、分泌型蛋白Dickkopf-1(DKK1)、CD24],与肿瘤标志物同时检测,采用酶联免疫吸附法(试剂盒厂家:美国BD公司)检测血清VEGF、DKK1、CD24水平。⑤不良反应(恶心/呕吐、腹痛、发热、肝脓肿)发生率。⑥肝移植术后1年复发转移情况,经影像学(CT或MRI)检查证实有肝内和(或)肝外肿瘤视为复发转移。

1.5统计学方法:采用SPSS22.0软件。计数资料以例数描述,采用χ2检验。计量资料以平均数±标准差描述,采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组降期治疗疗效比较:DTACE组降期治疗缓解率与cTACE组对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组降期治疗疗效比较n(%)

2.2两组治疗前后肿瘤标志物比较:两组治疗后血清AFP、CA199、EC水平均较治疗前降低,且DTACE组较cTACE组低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物比较

2.3两组治疗前后肝功能指标比较:cTACE组治疗后血清AST、TBIL、ALT水平均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05);DTACE组治疗后血清AST、TBIL、ALT水平均较cTACE组低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后肝功能指标比较

2.4两组治疗前后预后相关标志物比较:两组治疗后血清VEGF、DKK1、CD24水平均较治疗前降低,且DTACE组较cTACE组低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后预后相关标志物比较

2.5两组治疗期间不良反应发生率比较:两组恶心/呕吐、腹痛、发热、肝脓肿发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组治疗期间不良反应发生率比较n(%)

2.6两组肝移植术后1年复发转移情况比较:两组肝移植术后1年复发率、转移率对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 两组肝移植术后1年复发转移情况比较n(%)

3 讨 论

研究显示,对于超米兰标准的肝癌肝移植术患者,术前有效的降期治疗能明显改善术后长期生存状况[8]。TACE广泛应用于肝癌肝移植术前,但其对改善预后的作用仍缺乏证据支持。本研究将目前常用的两种TACE方法应用于肝癌肝移植术前降期治疗中,结果显示DEB-TACE降期治疗的缓解率达到83.33%,而cTACE缓解率仅为71.05%。分析其原因在于,cTACE采用碘油与抗肿瘤药物混合成混悬乳剂进行栓塞,混悬乳剂稳定性欠佳,难以提供持续有效的抗肿瘤效果。而DEB-TACE采用的HepaSphere载药微球是一种新型可装载化疗药物的栓塞材料,具有良好生物相容性、悬浮性、血管顺应性和组织细胞亲和力,能缓慢、稳定释放药物,可提供持续、稳定、有效的抗肿瘤作用[9]。国内相关研究指出,肝癌肝移植术前采用DEB-TACE降期治疗的缓解率为78.7%[10]。略低于本研究中DEB-TACE的缓解率,这可能与患者肿瘤分期、肿瘤数目等不同有关。

本研究还发现,与cTACE相比,采用DEB-TACE进行降期治疗能更明显下调血清AFP、CA199、EC水平,且能降低对血清AST、TBIL、ALT水平的影响。其中AFP、CA199、EC是HCC常用肿瘤标志物,AST、TBIL、ALT是反映肝功能状态的常规指标,可见DEB-TACE能更有效发挥抑制肿瘤作用,同时能保护患者肝功能。这是因为HepaSphere载药微球的作用持久、稳定,能持续有效释放抗肿瘤药物,且能避免一次性释放过多药物引起的肝功能损害。谢璇丞等[11]研究指出,载药微球负载药物能缓慢释放并作用于病灶,抗肿瘤作用更好,对周围正常肝细胞损伤较轻。与本研究结果基本一致。

此外,肝癌肝移植术后复发是影响患者长期生存的最大难题,国内外针对肝癌肝移植术后复发仍无一致公认有效的预防措施及疗法。肝癌肝移植术后复发受多种因子调控,其中VEGF能促进内皮细胞有丝分裂,其表达水平升高能促进肿瘤病灶内新血管生成,为肿瘤增殖、复发提供有利条件。DKK1则能调控肿瘤细胞的增殖、迁移,且能抑制肿瘤细胞凋亡,其水平升高能促进肿瘤复发。CD24是肿瘤细胞增殖、侵袭、转移的调控因子,其在HCC患者肝移植术前外周血中的表达水平升高能增加术后复发风险[12]。本研究结果显示,DEB-TACE降期治疗在下调血清VEGF、DKK1、CD24水平方面具有明显优势。提示DEB-TACE降期治疗可能降低术后复发风险。但本研究结果中两组肝移植术后1年复发率、转移率均无明显差异,这可能与样本量较少有关,仍需通过大样本研究进一步验证。

综上可知,肝癌肝移植术前采用DEB-TACE与cTACE进行降期治疗,均能获得良好近期疗效,其中DEB-TACE在下调血清肿瘤标志物及预后相关标志物水平方面具有明显优势,且能保护肝功能。但本研究样本量较少,DEB-TACE改善降期治疗疗效及肝移植预后的作用仍需通过大样本研究进一步评估。