钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对射血分数保留型心力衰竭治疗的研究进展

杨 洋,姜醒华

(南昌大学第二附属医院心血管内科,南昌 330006)

心力衰竭(heart failure,HF)影响全球2600多万人,并与患者高发病率、高病死率以及社会成本相关[1]。HF根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)进行分型,LVEF≤40%是射血分数降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF),而40%

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)和HF都是普遍且常并存的疾病。在T2DM患者中,新型口服降血糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose co-transporter 2,SGLT-2)抑制剂具有降血糖功能,对全身多系统发挥广泛的代谢作用[4],表明其可能有助于提高HFpEF患者的预后。而恩格列净、达格列净、卡格列净等作为SGLT-2抑制剂,可能存在缓解HFpEF患者相关症状的潜在能力,但研究尚未完全展开。因此本文就SGLT-2抑制剂对HFpEF的治疗进行综述。

1 HFpEF现状

尽管HF的诊疗效益已经显著提高,但是HF患者数量仍在继续增长。HF的主要症状是运动耐量不足,可表现为呼吸困难或疲劳,无论LVEF如何,它都会影响患者的日常生活并导致功能及器官的损害[5]。HFpEF是心血管医学中急需解决的临床问题,约占新诊断HF病例的65%,其预后通常不佳[3]。相比于HFrEF患者,HFpEF患者通常为老年女性,特点是舒张功能改变,收缩功能正常[5]。HFpEF主要致病机制是舒张功能障碍,定义为舒张延迟,包括异常的左心室松弛和心室壁被动收缩,与Ⅰ型胶原过度沉积,心肌纤维化、肥厚和炎症相关[6]。

HFrEF的治疗主要是干扰有害的神经-激素调节系统,例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统等,这些系统会引起心室重构,在大规模随机对照试验[7]中,药物阻断这些通路已被证明可以降低HF发病率和病死率。相比之下,目前还未找到可以降低HFpEF患者病死率的治疗方法。一项PARAGON-HF试验[8]以血管紧张素受体阻滞剂与血管紧张素受体-脑啡肽酶阻滞剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)进行前瞻性比较,结果表明ARNI在LVEF为45%或更高的HF患者中,并未达到HF总住院和心因性死亡的主要终点。醛固酮受体拮抗剂和肾上腺素受体拮抗剂可能降低HFpEF患者发生严重心血管事件的风险,并被证明可能对心脏结构和功能恢复有积极作用[9]。一项相关药物治疗的荟萃分析[10]显示,药物提高HFpEF患者生活质量的效果有限,患者的运动能力并没有得到明显提高。在缺乏有效降低病死率的治疗方法的情况下,改善这些患者的生活质量是一种尚未得到满足的医疗需求。

因此,对于HFpEF患者而言,针对HFpEF的主要致病机制寻找新的药物疗法改善HFpEF患者的运动功能和降低心血管疾病发生率是必不可少的,并且由于存在大量合并有T2DM的HF患者,使得SGLT-2抑制剂具有显著吸引力,恩格列净、达格列净、卡格列净等作为其中代表性药物也逐渐得到相关重视以及研究。

2 SGLT-2抑制剂的作用机制

SGLT-2抑制剂最初作为降血糖药物而开发,通过阻断近端肾小管上SGLT-2受体发挥降血糖的作用[11]。然而,SGLT-2抑制剂控制血糖的作用似乎不足以解释其对心血管的益处。SGLT-2抑制剂的作用机制仍在持续探索和逐渐完善中。

SGLT-2抑制剂已被证明可抑制心肌氧化应激和炎症反应,拮抗水钠潴留以及改善心肌肥厚和僵硬,进而干扰HFpEF的主要病理生理紊乱[4]。SGLT-2抑制剂通过抑制微血管内皮细胞中钠氢交换体1(sodium/hydrogen exchanger1,NHE1)的表达而发挥调节氧化应激的作用[12]。调节NHE1可降低积累在心肌细胞胞质和线粒体中的氧化应激物质,例如3-硝基酪氨酸、过氧化氢等[13]。值得注意的是,NHE1是心肌细胞和血管内皮细胞中唯一表达的靶蛋白,抑制NHE1会阻碍钙调神经磷酸酶B同源蛋白-1、钙调神经磷酸酶B同源蛋白-3的激活[14],同时减轻Ca2+诱导的线粒体肿胀,抑制心肌细胞中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的释放[15]。SGLT-2抑制剂与线粒体蛋白进行物理结合,直接靶向线粒体,减轻线粒体氧化损伤,恢复内皮细胞对心肌功能的有益作用,降低ROS的累积和提高内皮细胞一氧化氮的生物利用度[15-16]。由于炎症增加与HF的发生有关,因此研究减轻炎症的干预措施作为HF的潜在治疗方法存在一定价值。SGLT-2抑制剂可调节与炎症有关的蛋白因子,包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白介细胞介素-6以及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体,其中NLRP3炎症小体是慢性炎症和HF的重要因素[17]。

SGLT-2抑制剂通过抑制心肌和肾脏中的NHE,增加线粒体中Ca2+浓度,改善兴奋-收缩耦合[18],这可解释其对心血管影响特别是对HF影响的关键机制可能是由肾脏介导的。除此之外,SGLT-2抑制剂可通过增加水钠排泄来拮抗液体潴留,同时引起血容量减少,并有助于减轻心脏前负荷和后负荷,缓解异常相关的心脏充盈和主动脉扩张,降低动脉僵硬、肺充血和外周水肿的风险[19]。由于心肌中缺乏SGLT-2受体表达,可排除其对心肌细胞的依赖性作用[20]。SGLT-2抑制剂可能对心脏有直接作用,SGLT-2抑制剂可阻止内皮细胞型一氧化氮合酶解偶联和ROS的形成,从而恢复环磷酸鸟苷和可溶性鸟苷酸环化酶活性以及促进肌钙蛋白Ⅰ、肌联蛋白磷酸化恢复,这些蛋白与肌丝收缩和心肌细胞僵硬密切相关[21-22]。

完善对SGLT-2抑制剂作用机制的认知是研究SGLT-2抑制剂对HFpEF治疗的前提条件,因此无论是直接调节氧化应激反应、拮抗水钠潴留,还是介导各种蛋白效应分子对全身炎症、心肌细胞僵硬、心脏向心性肥厚等产生影响,均是SGLT-2抑制剂对HFpEF患者产生心血管效益的可能机制,希望随着更多相关研究的深入发展,对SGLT-2抑制剂作用机制的认知也能趋于完善。

3 SGLT-2抑制剂对HFpEF的治疗进展

HFpEF的治疗选择是有限的,SGLT-2抑制剂是一种新型降血糖药物,既往SGLT-2抑制剂在降低T2DM患者的因HF住院和心血管病死率方面显示出显著且一致的效果,例如EMPA-REG-OUTCOME试验[23]的恩格列净、DECLARE-TIMI58试验[24]的达格列净和CANVAS试验[25]的卡格列净。

3.1 恩格列净

HF动物模型研究[26]证明恩格列净可以预防HF的恶化。EMPA-REG-OUTCOME试验[23]已表明恩格列净可降低心全因死亡率、血管死亡率和因HF住院率,且恩格列净对病死率和因HF住院率的影响与其降糖作用无关。此外,SAVARESE等[27]发现无论预测的LVEF如何,恩格列净都能有效地降低全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院风险。但是EMPERIAL-Preserved试验[28]发现,以六分钟步行试验距离(6-minute walk test distance,6MWTD)作为衡量指标,恩格列净并没有改善运动能力,对HFrEF患者的慢性心力衰竭自我管理标准问卷和堪萨斯城心肌病问卷(kansas city cardiomyopathy questionnaire total symptom score,KCCQ-TSS)评分可能有益,但对HFpEF患者评分没有影响。

EMPEROR两项大型随机对照试验评估恩格列净对HF的影响,一项针对HFrEF患者的EMPEROR-Reduced试验[29],另一项针对HFpEF患者的EMPEROR-Preserved试验[30]。EMPEROR-Reduced试验[29]的结果表明恩格列净可降低HF未合并T2DM患者的心血管死亡率和因HF住院率,并减缓肾小球滤过率的下降速度,说明恩格列净是对心脏具有直接保护作用的一种药物。EMPEROR-Preserved试验是第一个探索恩格列净对HFpEF治疗的Ⅲ期随机、国际、双盲对照试验[29-30]。EMPEROR-Preserved试验[30]纳入5988例HFpEF患或未患T2DM患者,使用KCCQ-TSS评估健康状况并对症状、不良事件进行定期随访,在26个月的随访中,发现首次心血管死亡率或因HF住院率的复合终点降低21%(HR0.79,95%CI0.69～0.90,P<0.001),总HF住院率降低了27%(HR0.73,95%CI0.61～0.88,P<0.001),但心血管以及全因死亡率在2组之间没有显著差异。总体而言,与安慰剂相比,恩格列净对HFpEF患者效果良好,产生的不良反应较少。EMPEROR-Preserved试验的子研究[31]分析恩格列净对住院和门诊HF恶化事件的影响,发现恩格列净组发生HF恶化事件数量低于安慰剂组,在随机分组18 d后,减少HF恶化事件的效果显著,并在剩余随访时间保持其显著性。此外,EMPEROR-Preserved最新研究[32]表明,恩格列净可在早期降低HFpEF患者KCCQ评分基线范围内HF的风险,并改善患者的生活质量。EMPEROR试验合并分析显示,在25%≤LVEF<65%范围内,恩格列净可以降低发生终点事件30%的相对风险,但在LVEF为65%或更高的患者中治疗效果减弱[31]。EMPEROR-Preserved试验是首个恩格列净在HFpEF患者合并或未合并T2DM中得出阳性且具有临床意义以及说服力结果的试验。

随着研究的深入将扩大恩格列净的适应证范围,EMPUSLE试验[33]表明与安慰剂相比,在因急性HF住院患者中使用恩格列净,可在90 d内产生显著临床益处,包括减少死亡、改善生活质量、减轻体重和良好的安全性。上述大部分研究表明恩格列净对HFpEF患者治疗具有积极作用,虽然存在阴性结果的研究,但恩格列净是一种新型SGLT-2选择性抑制剂,属于当前的研究热点,为探究恩格列净心血管益处对其开展的研究也越发透彻。

3.2 达格列净

DECLARE-TIMI58试验[24]表明,与使用安慰剂相比,使用达格列净治疗有心血管疾病风险的T2DM患者可降低心血管死亡或因HF住院率。DAPA-HF试验[34]表明,无论HFrEF患者合并T2DM或不合并T2DM,达格列净可显著降低18个月内心血管死亡(9.6% vs 11.5%)和HF恶化(10.0% vs 13.7%)的相对风险。SGLT-2抑制剂的独特作用机制以及DAPA-CKD试验[35]的数据表明,达格列净在所有LVEF范围内都可能产生有益影响。不过也有研究[36]显示尽管达格列净可改善组织纤维化,但对心脏结构或功能的影响不明显。既往达格列净对HF的治疗局限于HFrEF患者,近年来关于治疗HFpEF的研究也逐渐得到开展。SOGA等[37]发现相比较于无血脂异常的HFpEF患者,达格列净可显著改善合并血脂异常的HFpEF患者的左室舒张功能(-15.2% vs 29.6%,P=0.014),这表明SGLT-2抑制剂的适应证可能正在扩大。PRESERVED-HF试验[38]将324例患者随机分为达格列净和安慰剂组,以KCCQ-CS和6MWTD评估治疗效果,在12周治疗周期中发现达格列净可改善患者症状、身体负荷和运动功能,并且在慢性HFpEF患者中耐受性良好。值得注意的是,PRESERVED-HF试验[38]报道的KCCQ-CS评分以及6MWTD较EMPERIAL-Preserved试验[28]、EMPEROR-PRESERVED试验[30]明显提升。

3.3 卡格列净

CANVAS试验[25]发现卡格列净可降低T2DM患者的全因死亡率、心血管死亡率和因HF的住院率,其亚组分析表明卡格列净可降低HFpEF住院或死亡率(HR0.83,95%CI0.55～1.25),但结果无统计学意义。随后,在CREDENCE试验[39]中得出一致结论,卡格列净可降低20%心血管死亡、心肌梗死或中风风险,并且因HF住院风险显著降低39%。CANVAS试验的一项子分析[40]进一步显示,与HFpEF患者相比,卡格列净降低HFrEF心血管不良事件的风险幅度更大。因此关于卡格列净对HFpEF患者是否有效这个问题一直在被讨论和研究。CANDLE试验[41]显示卡格列净相比于安慰剂可显著降低HF患者的NT-proBNP水平,尤其在HFpEF亚组中,改善NT-proBNP水平和NYHA功能分级的程度更甚。在最新的CHIEF-HF试验[42]中,476例伴或不伴T2DM的HF患者随机分配为卡格列净或安慰剂组,得出卡格列净组KCCQ-TSS 12周变化明显优于安慰剂组(95%CI,0.8～7.8,P=0.016)的结果,同时在HFpEF和HFrEF患者中观察到类似的效果,这表明无论LVEF或T2DM状态如何,卡格列净都可显著改善HF的症状。

SGLT-2抑制剂对HF治疗的相关研究仍在持续探索中,尽管有关恩格列净的研究并没有达格列净、卡格列净深入和成熟,但发展恩格列净治疗HFpEF的意义重大,除了恩格列净、达格列净、卡格列净等代表性SGLT-2抑制剂,目前关于索格列净、艾托格列净等药物治疗HFpEF患者的试验也在开展,希望研究结果呈现更多样的治疗方案。以上研究表明SGLT-2抑制剂可以改善HFpEF患者的健康状况(症状、功能和生活质量)以及降低心血管事件的发生,这些积极的效益可能为临床医师治疗HFpEF患者提供临床指导和决策价值。

基于上述证据,欧洲和美国指南指出无论是否存在T2DM,作为高危或已确诊的HF患者,都建议使用SGLT-2抑制剂来降低因HF住院率和心血管死亡率的综合风险[43-45]。目前还有值得期待的试验未有结果,EMPA-VISION试验[46]将招募HFpEF或HFrEF患者,主要目的是测量恩格列净治疗后磷酸肌酸与三磷酸腺苷比值的变化。EMPA-VISION试验是第一个评估恩格列净对人体心脏能量代谢影响的临床试验,结果将进一步阐明恩格列净在HF患者中的作用机制。DELIVER试验[47]是一项国际、多中心、随机双盲试验,在慢性HF和HFpEF患者中比较达格列净和安慰剂治疗效果。DELIVER试验将确定达格列净的有效性和安全性,以及评估是否将其常规用于HFpEF患者。

4 结语与展望

尽管SGLT-2抑制剂对HFpEF治疗的研究仍未得到完全开展,但目前的研究表明SGLT-2抑制剂对HFpEF的治疗具有显著指导意义。在当前科学知识的背景下,SGLT-2抑制剂已知相关的作用机制是令人信服的,并证明可能是理解SGLT-2抑制剂改善HFpEF患者临床早期健康状况和生活质量的重要证据,同时也强调了及时治疗的必要性,这将共同为提高患者的治疗效果提供强有力的保障和支持,希望未来更广大且成熟的动物及临床试验可以进一步探索SGLT-2抑制剂的作用机制,为HFpEF患者的防治提供新策略。