去中心化临床试验应用现状

周 凤,甘晨曦,徐亚文,姜 敏,林 莉

(1.江西省人民医院国家药物临床试验机构,南昌 330006; 2.江西省药品监督管理局,南昌 330029)

临床试验是指新药物或新疗法获得卫生主管部门批准前,必须进行的小规模临床试验,是现今最为科学的医疗监管手段之一[1]。然而传统的临床试验面临着诸多挑战,比如单次的试验结果未能达到预设的目标[2-3],这会导致试验时间的延长和研究成本的增加。大部分研究人员在面临这些障碍时,都不得不采取降低实用性的办法来平衡临床实践与研究[2],如采用更为复杂的试验方案[4]和严格的限制性资格标准[5]等。在参与试验的受试者方面,全程参与试验的困难较为凸显,常见问题包括前往研究中心时花费的时间和经济成本[2,5-6]。患有抑郁症等精神疾病的受试者还可能在试验过程中产生耻辱,自卑等消极情感[7]。在一项有全球2000多名临床试验受试者参与的调查表明,不得不前往研究中心被受试者们认为是参与研究过程中最令人反感的事件,仅次于在研究中接受安慰剂[8]。

新型冠状病毒感染(COVID-19)的暴发和常态化防控对传统临床试验来说更是一场巨大考验。经常性的现场访视、监查等环节需要在研究中心开展,而大多数临床试验的研究中心为医院。医院人口流动大,人群免疫力较低,易感性较强。疫情期间,各医院可以称为最“危险”的区域,受试者和各环节工作人员出入医院势必会为疫情防控工作带来极大的隐患[9]。2020年1月1日至5月31日在美国临床试验数据库登记的近6000项临床试验被终止,约是疫情暴发前的2倍[10]。有调查[11]表明我国在研临床试验项目也大大减少,新启动的临床试验项目数量也显著下降。许多项目在疫情期间不得不延迟甚至终止,还有的项目不得不反复修改试验方案,极大地消耗了时间、人力、物力,严重影响了新药、新医疗器械及新治疗方法的临床验证和推广。从项目推进的方面看,新冠疫情的影响主要体现在各个单位,部门和环节之间的沟通被阻断,尤其是受试者与研究者的面对面交流。在此环境下,传统临床试验模式中的研究者很难在做好疫情防控的同时给予受试者持续的治疗与关注,各环节工作难以正常开展。

然而,也正是疫情的防控要求,让研究者将中心化临床试验(decentralized clinical trials,DCT)的应用推向了高潮。文章将从DCT的理念、其在国内外临床试验中的应用现状和前景等方面进行综述。

1 DCT的概述

DCT兴起于欧美国家,美国辉瑞公司在2011年12月开展的“REMOTE”研究被认为是第一个真正意义上的DCT,其使用虚拟方法重复了先前对因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症受试者进行的现场试验[12],目的是评估托特罗定缓释片的有效性和安全性。该研究通过互联网进行受试者招募,使用在线问卷进行筛选,基于电子日记进行结果分析,将临床试验药物邮递至受试者家中。然而,由于目标研究人群主要为老年人,受试者对新技术的接收能力较差,试验宣告失败。2015年,由法国赛诺菲公司在欧洲进行的关于一种无线血糖测试仪的临床试验才算是第一项成功完成的DCT[13]。在其之后,皮肤病学等其他的研究领域也接受了DCT模式[14],越来越多的研究证明DCT的可靠性与现场研究相当。

DCT并非一种新的或独立的临床试验类型,而是对传统临床试验的一种改进,使之更具成本效益、更节省时间,对受试者更加友好。相较于传统临床试验,DCT的特点是对传统研究中心及研究设施的依赖大大减少[15]。DCT通过虚拟工具进行远程医疗监测和随访,使用可穿戴医疗设备收集数据,以家庭访问或邮递的方式直接向患者提供研究药物和材料,将受试者参与研究的障碍最小化。

在DCT中,受试者招募、研究药物的管理与发放、试验结果的收集均不依赖于研究人员与受试者之间的直接接触。因此,由于客观条件限制而无法参与传统临床试验的患者可能会有意愿参加DCT。特别是老年人、偏僻地区居民和少数民族等在传统临床试验中参与度最不足的群体,也有参与DCT的机会,其试验结果的普适性和代表性将得以增强。DCT的发展还可以提高肿瘤患者临床试验的参与度和便利性,减轻受试者负担,进一步提升试验结果的代表性。

对于因疫情防控等其他客观原因而无法以传统方式开展的临床试验项目,申办方应尝试设计DCT。近年来国内出台了多项文件和指导原则鼓励申办方尝试远程访视、远程实验室评估、远程成像评估和远程监测等手段,进一步探索研究中心和居家随访相结合的新模式,采用远程电子设备进行相关信息收集,并在可行的前提下提供研究药物配送[16]。

与传统临床试验方式相比,DCT主要体现了以下优势。第一,DCT不受研究中心的地理限制,可以在网上招募和筛选更多的潜在受试者[17],且筛查中可借助电子健康记录进行评估,更可靠地征募最合适的受试者。第二,更广泛的地域参与使得受试者多样性提升,提高结果的代表性,并减少征募时间,受试者知情同意也可以通过多种方式(如在线电话和视频)获得[18-19]。第三,DCT设计有利于减少监管成本,降低培训和监测费用,也增加了协议的灵活性。第四,部分研究人员或一组特定的评分者可进行远程协同评估,降低研究的差异性。第五,试验中可利用视频会议访问进行频繁和长期的安全评估。第六,DCT方案大大减少了受试者参与临床试验所需要付出的时间和交通成本,受试者依从性更高。

如何在发展DCT的同时保证临床试验的评估标准统一性、数据完整性和结果可比性,是值得仔细研究的问题[20]。申办方在DCT的设计和实施过程中,应当加强与监管机构的沟通交流。

2 国外DCT应用现状

近几年来,美国食品药品监督管理局(FDA)[21]与临床试验转化计划(CTTI)对DCT的概念、运行规范、实施要点等进行了探讨,二者共识上升为指导原则[22],为其他地区DCT的发展提供了很好的参考。

信息技术的进步推动了DCT的发展。远程医疗服务早已被引入临床试验,通过进行实时视频或虚拟通信,研究者可以上传数据或照片以备后续查看和分析,甚至可以对患者进行远程监测(包括生物标志物)[7,23]。一项糖尿病研究表明,远程医疗可以消除地理和交通障碍,让更多患者能够接受医疗服务[24-25]。一项名为“Recover 4 US”的精神病学研究使用了虚拟光声技术,用于评估受试者的孤独感[8]。“BRIGHTEN”研究项目[26]使用基于网络的研究门户,根据移动设备所有权对受试者进行预筛选,获得知情同意之后将抑郁症患者随机分配到3个移动心理健康应用程序内,受试者每4周远程完成1次心理健康评估,持续12周。然而,“BRIGHTEN”项目的研究者与受试者的接触很少,且没有进行医学筛查,只有37%～56%的受试者完成了全部3次的心理评估。此前的精神病学临床试验都没有在去中心化的环境下模拟随机干预试验和进行医学筛查。在一项关于抑郁症的研究中,RUSKIN等[27]表明,通过临床试验站点和远程医疗手段收集的重度抑郁症(MDD)心理测量评估量表(如汉密尔顿抑郁量表)评分结果是相同的。此外的一些研究[28-30]也验证了远程精神病学研究的等效性。总的来说,当前情况下使用远程医疗手段进行采访、评估和执行认知测试具有良好的可行性、可靠性和有效性,且受试者满意度较高[8]。

疫情背景下,业界需要重新思考研究人员应当如何协同合作推进临床试验[31],个人防护和实验室设备的供应,研究人员进入医院和医疗机构的便利性都受到这次疫情的影响[16],许多研究中心不得不对在研临床试验项目做出调整。在美国密歇根州开展的一项高血压相关临床试验就遇到了困难[32],研究者被迫停止招募受试者,而已入组的受试者或是退出,或是难以取得联系,一些具体操作也不得不做出调整。但该项目并没有停止,研究者取消了实地追踪访视,改为向受试者提供家用腕式血压计,后者只需要在测试结束后将血压数值照片发送给研究者,以此完成相关数据收集。其他临床试验项目的研究团队也做了类似调整,麻省总医院的神经病学研究者们更改了“利他林有效成分对于老年人轻度痴呆或认知障碍的作用”临床试验的实施计划[33],受试者不必隔周去医院,在家就能收到邮寄的药物。另外,研究者通过视频会议评估受试者的认知情况,指导受试者在家用电脑上完成脑力游戏,进行日常测试。科学家们认为这种去中心化模式能让更多患者有机会接触前沿研究,进而让临床试验变得更为经济,结果更加合理可靠[11]。

在2021年美国心脏协会科学年会上,以KCCQ总症状评分(KCCQ-TSS)作为主要终点的“CHIEF-HF”项目的结果重磅发布[34]。CHIEF-HF是全球首项完全去中心化、使用移动设备的“虚拟”临床试验,旨在观察卡格列净能否改善心衰患者的症状。在业界呼吁开展更有效、更具成本效益的临床试验,并需最大限度提高患者安全性和便利性的背景下,完全去中心化的CHIEF-HF的实用性和可行性优势凸显。尽管CHIEF-HF是在疫情之前设计的,但其新颖的研究设计和成功的实践经历证明了探索新研究方法的紧迫性及其可能带来的巨大收益,为将来临床研究开展提供了一种新模式。

3 国内DCT应用现状

2020年,DCT正式“登陆”中国。2020年4月30日,国家药监局药品审评中心发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则(试行)》,明确提出:可尝试选择远程智能临床试验方法,借助智能化临床试验管理平台及远程通讯技术,以受试者为中心开展临床试验。

在政策的支持与技术的推动下,DCT成了行业热议的焦点。2021年6月18日,在CMAC第三届中国临床研究年会披露的一项报告显示,DCT可以节约30%的临床试验成本。面对数字化转型的浪潮,各大制药企业与CRO公司都跃跃欲试,许多临床试验项目采取了如远程监查、给受试者寄送试验药品及物资和电话随访等措施。其中,远程监查近几年的国内应用尤其广泛。北京大学肿瘤医院傅志英等[35]的一项研究表明,远程监查可以在保障数据监查合规的同时提高监查效率,降低临床试验成本并提高试验质量。这些去中心化的举措在很多层面上有效减小了疫情对项目进展的影响。但这一新型临床试验模式在中国仍处于发展的初期阶段,由于传统临床试验模式的巨大惯性,DCT的实际推进速度较为迟缓,且由于国内缺乏可以借鉴的成功经验,想要将DCT落实到具体执行层面困难重重[36]。面对中国国情下的机遇与挑战,探索成规模的本土化DCT实践方法成为当务之急。

由于中国在医疗基础设施、硬件软件整合平台等方面与欧美国家尚有一定差距,现阶段比较可行的仍是过渡方式,即传统临床试验与DCT相结合。在这样的试验中,一部分关键访视环节仍需要在研究中心现场进行,另一部分常规访视则借助电子产品和移动软件,在受试者家中或者社区医院进行。临床试验的独特性与复杂性决定了每一个试验必须进行量体裁衣式的设计,从试验需求角度把控理想与现实,在研究设计上平衡中心与远程,都是需要设计者根据试验的具体情况去考量决定的[35]。

4 DCT的应用考量

尽管DCT的发展是大势所趋,但去中心化的设计并不适合所有类型的临床研究。在开展DCT的过程中积累的一些证据表明,考虑放弃或极大减少现场访视时应当谨慎。首先,对于不同受试者而言,前往试验中心的难度各不相同,而交通困难也只是参与临床试验的障碍之一,缺乏对试验的充分了解、对治疗毒性的担忧等其他障碍均无法通过DCT解决。此外,需要频繁干预的转化和剂量发现研究也建议在配备资源、人员的传统环境开展。临床试验中的一些干预措施通过远程实施时效果会减弱,尤其是行为干预。需要大型设备、无菌技术或特殊措施才能获得的结局测量指标难以远程收集,例如组织活检、CT、MRI、耗氧量测试和某些血液检测。适合远程收集的主观结局不能代替客观检测,客观和主观指标可能会产生不同的结果,一齐收集才可以更好地评估干预措施的利弊。

依赖数字工具收集大量数据的DCT还可能面临其独特的问题。许多传感器、可穿戴设备等移动设备仍处于早期开发阶段,需要深入分析和临床验证。设备电池寿命、技术支持的普及程度等都造成其用于家庭连续监测的实用性存疑。

受试者隐私和数据安全是另一项需要重点考虑的议题。要保护好存储在连接设备和分布式渠道上的DCT受试者的个人身份和健康信息,就需要建立严格的数据收集和使用制度。大多数传统临床试验依赖本地防火墙系统或集中管理的云数据存储设施,而完备的网络安全功能是DCT设计和执行的重要条件。

研究人员应尽可能减少受试者到中心进行访视的次数,从而节省其时间和交通成本,提高其对试验的配合度。然而,为确保临床试验能产出高质量数据,应仔细考虑远程研究方式对试验有效性和完整性的影响,再决定是否采用DCT方案。