克立硼罗软膏治疗儿童特应性皮炎的临床效果及对 IL-4、IL-31的影响

刘冬冬,曹瑞祥,范团起,赵晓芳

(郑州大学第二附属医院 皮肤科,河南 郑州 450014)

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种慢性复发性、瘙痒性、炎症性疾病,是一种与皮肤过敏反应相关的皮肤病。通常与过敏性鼻炎和哮喘的家族史有关,常伴有血清IgE 水平升高[1-2]。据统计显示,该病在儿童中的患病率为15%～30%[3-4]。近几十年来,发病率呈现逐步上升的趋势。既往外用药物治疗作为一线治疗方案,最常用的是糖皮质激素、局部钙调磷酸酶抑制剂。由于长期应用过程中可能会导致的不良反应限制了其应用。克立硼罗是一种环磷酸二酯酶4(phosphodiesterase type-4 inhibitor,PDE4)抑制剂,是近年来针对特应性皮炎治疗的一种新型非激素类治疗药物。由于其良好的安全性,于2016年获得美国FDA批准成为首个用于治疗AD的局部PDE4抑制剂[5]。PDE4通过降解3’5’-环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)促进炎症过程。通过选择性抑制作用,防止cAMP的分解,导致细胞cAMP的积累,抑制促炎细胞因子,减少炎症反应[6]。西替利嗪是传统抗组胺类药物的代表,是一种高效、作用持久的选择性H1受体拮抗剂,通过阻滞H1受体与组胺结合发挥抗炎止痒作用,具有显著的抗炎活性,减少炎细胞的浸润,可减少中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的迁移[7]。本研究采用克立硼罗与西替利嗪联合治疗,观察其对儿童特应性皮炎患儿血清白细胞介素4(interleukin 4,IL-4)、IL-31及其疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择郑州大学第二附属医院于2020年6月至 2021年3月收治的特应性皮炎患儿86例作为研究资料,按随机数字表法分组,各43例。对照组男性患儿24例,女性患儿19例,年龄3～12岁,平均(6.36±2.87)岁;病程0.4～11.2 a,平均(6.03±2.76)a;病情严重程度:轻度6例,中度26例,重度11例。试验组男性患儿26例,女性患儿17例,年龄4～12岁,平均(6.13±2.68)岁;病程0.7～11.3 a,平均(5.81±2.98)a;病情严重程度:轻度5例,中度24例,重度14例。两组患儿年龄、性别、病程及病情程度等一般情况差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 入选与排除标准

入选标准:符合特应性皮炎诊断标准;患儿家属签署知情同意书。排除标准:严重肝肾功能不全;治疗前1个月内有激素或免疫调节剂使用史;对本实验药物过敏;无法完成本治疗全部疗程。

1.3 治疗方法

对照组接受盐酸西替利嗪滴剂(成都民意制药有限责任公司,国药准字H20000723),3～6岁患儿每次2.5 mg,每日2次,6～12岁患儿每次5 mg,每日2次,疗程3周。试验组在对照组基础上加用克立硼罗软膏(Pharmacia and Upjohn Company LLC,国药准字HJ20200022),取适量药品对患处直接涂抹,每日2次,疗程3周。此外,两组患儿均给予外用保湿剂、饮食控制等基础干预,治疗期间观察是否有不良反应发生,若发生及时对症处理。

1.4 观察指标

本研究采用欧洲AD评分系统进行评估,特应性皮炎评分系统(SCORing atopic dermatitis,SCORAD)[8],S=A/5+7B/2+C,其中S为SCORAD评分,A为皮损累及的范围大小,14岁以下儿童头颈部、臂各9%,躯干前、躯干后及下肢各18%,以1%的面积为1分,最大值100分;B为皮损的严重程度,采用0～3级评分法评估皮损严重程度,包括红斑、丘疹或水肿、渗出或结痂、表皮剥脱、皮肤干燥、皮肤苔藓化,共6项体征,最大值18分;C为对瘙痒和影响睡眠程度的评估。按最近3个昼夜计分取平均值,每项评分各为0～10分。依据SCORAD评分降低程度评价疗效,痊愈指治疗后患儿皮损完全消退,瘙痒症状消失,评分下降率≥90%;显效指患儿皮损明显消退,症状明显减轻,评分下降率为60%～90%;有效指患儿皮损有所好转,症状有所改善,评分下降率为20%～60%;无效指患儿的症状体征无明显改善,甚至加重,评分下降率<20%。治疗有效率为痊愈率、显效率、有效率之和。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果

试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n,%)

2.2 炎症因子水平

两组治疗前血清IL-4与IL-31水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组血清IL-4、IL-31水平均低于治疗前,且试验组均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后血清IL-4与IL-31水平比较

3 讨论

AD是一种慢性、复发性但非感染性的炎症性皮肤病,最主要的特征为持续性的瘙痒。最常见的体征为湿疹样皮疹,如红斑、丘疹、特定部位的渗出性改变,具体还取决于患者的年龄阶段(婴儿期、儿童期)及皮肤的干燥程度[9]。AD的病因复杂,包括遗传、免疫、环境、遗传缺陷等多方面,而导致的皮肤屏障功能改变在特应性皮炎的发病机制中起到重要作用[10]。屏障功能受损后的皮肤干燥,而皮肤的干燥引起瘙痒阈值降低,这种瘙痒阈值的降低部分是由于表皮内神经纤维的增加和角质形成细胞产生和分泌的白细胞介素对感觉神经的敏化导致[11-12]。当外界机械刺激,例如衣服的摩擦或各种化学刺激,皮肤很容易产生瘙痒的症状。由于皮肤剧烈瘙痒引起的不断搔抓,导致皮肤屏障功能进一步破坏、微生物生态紊乱,并引发不同程度的免疫反应,使患者陷入“瘙痒-搔抓-更严重的瘙痒”的恶性循环[13],从而干扰患者的日常活动甚至导致失眠和睡眠障碍,显著降低了生活的质量。因此,需要针对AD病理生理学的病因机制探索出能更好地缓解症状且耐受性良好的疗法。

目前AD的发病机制尚不完全清楚,但众所周知,其免疫学发病机制与细胞因子的分泌异常相关。它是由环境和遗传因素复杂相互作用导致的免疫失调引起,这种失衡导致炎症细胞的积累和皮肤屏障的破坏[14]。皮肤屏障破坏后外界各种致敏源进入表皮,从而导致各种主要由Th2细胞产生的细胞因子如IL-4、IL-13和IL-31等对感觉神经纤维的作用增加,导致进一步的瘙痒敏化。这些免疫过程为在AD患者中同时发生,也就是导致该病形成瘙痒-搔抓恶性循环的病理生理学机制[15-16]。T辅助细胞2型(Th2)是在AD的急性阶段占主导地位,而Th1细胞和Th17应答在慢性期发挥重要作用[17]。Th2淋巴细胞的过量产生导致细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生增加。细胞因子刺激外周血和组织中的IgE抗体和嗜酸性粒细胞[18-19]。炎症会损害皮肤的屏障功能,而一些引起表皮破坏的因素,如损伤、感染或持续的炎症,反过来又刺激角质形成细胞产生促炎细胞因子,如IL-25和IL-33,从而激活Th2介导的免疫应答[20-21]。特异性IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表达的高亲和力受体结合,导致这些细胞脱颗粒和炎症递质释放,并诱发AD的临床症状[22]。IL-31也是主要由Th2细胞产生的重要细胞因子,但也可由Th22细胞、肥大细胞以及成熟的树突状细胞产生,在AD中是主要的致瘙痒的炎症物质[23]。这些研究表明,免疫反应平衡是保护宿主免受AD影响的关键因素。因此,调节免疫反应是缓解患者特应性皮炎的有效方法。本研究中,治疗后两组血清IL-4、IL-31水平均低于治疗前,且试验组均低于对照组,同时患儿的临床症状得到明显改善。

特应性皮炎的治疗目标包括控制瘙痒、抑制炎症、恢复皮肤屏障功能和预防继发感染几个方面,主要的治疗方法是在外用修复皮肤屏障功能润肤霜的同时外用糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂[24]。但是长期外用皮质类固醇激素存在使皮肤变薄、毛细血管扩张、伤口愈合延迟、对细菌或真菌的易感性增加等副作用,而钙调磷酸酶抑制剂在使用时产生的局部烧灼感和刺激感以及FDA的致癌风险黑框警告又降低了患者用药的依从性[25]。本文期待能有兼顾治疗有效性和安全性的外用药物用于临床,此时一种新型的外用药物PDE4抑制剂开始引起关注。克立硼罗软膏是PDE4抑制剂类的经典代表药物,被FDA批准用于治疗2岁及以上患儿的特应性皮炎的治疗[26]。PDE4是炎症细胞因子产生的关键调节因子,在调节特应性皮炎的炎症级联反应中发挥作用。它能将细胞内次级信使cAMP转化为5’-AMP,从而促进促炎反应,而PDE4抑制剂主要通过抑制炎症细胞内的PDE4活性,从而增加炎症细胞内的cAMP,进而抑制炎症细胞的异常聚集增生,减少炎症介质的释放,最终起到抗炎的作用[27-28]。克立硼罗代表了一种治疗AD的新颖有效的治疗方法。通过抑制PDE4和减少局部炎症改善AD的病情[29-30]。此外,克立硼罗可及早和持续减少瘙痒,从而提高生活质量并降低感染和瘢痕形成的潜在风险。此外克立硼罗的分子量小可以有效渗透皮肤,但在血液中可以快速代谢,避免了系统性不良反应的发生[28]。

在特应性皮炎的临床表现中,瘙痒是最主要也是最影响患者生活质量的症状,因此口服抗组胺药物常被用于该病的治疗。同时由于二代抗组胺药物的镇静作用,能使患儿由于瘙痒导致的睡眠障碍得到改善,从而最大程度地改善患者的生活质量。研究显示,组胺可诱导IL-31的合成与释放,使用H1受体拮抗剂可降低特应性皮炎患者血清中IL-31的水平,从而改善患者皮肤瘙痒的症状[31]。盐酸西替利嗪滴剂就是其中的代表药物之一。克立硼罗与盐酸西替利嗪的联合应用对特应性皮炎炎症递质的释放起着较好的拮抗和抑制作用。

4 结论

本研究显示,克立硼罗软膏与盐酸西替利嗪滴剂的联合应用效果显著,不仅可有效改善症状,减轻炎症反应,提升患者生活质量,且无明显的不良反应,具有较好的临床应用价值。